人类心脏必须不断适应变化的需求——这项任务需要心脏细胞中紧密协调的分子重组。这一过程的关键调节因子之一是RBM20，这是一种控制称为"选择性剪接"的编辑步骤的蛋白质，该步骤导致细胞从同一基因产生不同形式的信使RNA。
在心脏中的其他蛋白质中，RBM20有助于调节肌联蛋白(titin)，这是一种像分子弹簧一样的巨型蛋白质，使心肌具有弹性。RBM20的缺陷会使心肌弹性降低，并与严重的心肌病和心力衰竭有关。
现在，马克斯·德尔布吕克分子医学中心转化心脏病学和功能基因组学实验室的负责人Michael Gotthardt博士及其同事发现，RBM20基因可以从不同的起始点被激活。这产生了不同的RBM20 RNA和蛋白质亚型——由同一基因编码的蛋白质的不同形式。发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的这些发现揭示了心脏基因调控的一个意外新层次。
论文的共同第一作者Michael Radke博士表示："RBM20已经是心肌病和心力衰竭中的重要致病基因和治疗靶点。我们的研究表明，未来的治疗策略可能不仅需要考虑RBM20的产生量，还需要考虑是哪种亚型。"
在小鼠、大鼠和人类中追踪RNA
为了揭示这一机制，研究人员设计了一个小鼠模型，其中标记RBM20基因转录起始位置的遗传密码被改变，并被替换为一个报告基因——一个允许研究人员可视化遗传程序何时何地活跃的基因。他们期望这种插入会阻止RBM20蛋白的产生。然而，小鼠仍然产生了RBM20，但是一种更短的版本，或亚型。Radke说："这完全出乎我们的意料。"
研究团队随后使用RNA测序、核糖体分析和分子成像技术分析了来自小鼠、大鼠和人类患者的心脏组织。他们发现，RBM20基因并不像先前假设的那样依赖于单一的转录起始位点，而是依赖于多个转录起始位点。研究团队进一步发现，RBM20亚型的平衡在出生前后受到严格调控，此时心脏从支持胎儿功能过渡到成人功能。
对人类心脏组织的研究揭示了疾病特异性模式。在肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)中——一种心脏肌肉异常增厚的疾病——疾病样本中的RBM20总量高于对照组，但这种增加主要由较短的替代亚型驱动。在扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy)中——心脏扩大并减弱——两种亚型的水平都比对照组样本增加，其中较长的亚型增加更为明显。
研究的资深作者Gotthardt补充道："这些发现表明，心肌细胞对RBM20的调控比我们意识到的要复杂得多。重要的不仅是RBM20的量，还有产生的蛋白质版本。"
对未来治疗的影响
RBM20已成为新药的有希望的靶点，因为改变其活性可以使心肌更具弹性。Gotthardt说："选择性地调整这两种形式之间的平衡，最终可能帮助研究人员开发出更精确的方法来调节心肌硬度，同时减少不良影响。"
未来的研究将集中于微调我们对RBM20亚型功能的理解，并在更大的患者队列和疾病模型中测试这些亚型的功能相关性。
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