一项新研究使科学家在开发治疗一组被称为SYNGAP1相关障碍（SYNGAP1-related disorders，简称SRDs）的罕见脑部疾病的疗法方面迈出了重要一步。研究人员成功地使用基因疗法技术将人类SYNGAP1基因的工作版本插入小鼠的脑细胞中。
该治疗不仅减少了癫痫发作，还改善了行为和脑功能——这为受这些疾病困扰的家庭带来了新的希望。
为什么SYNGAP1障碍如此难以治疗
当SYNGAP1基因的两个副本中有一个缺失时，就会发生SYNGAP1障碍。SynGAP蛋白的这种缺失扰乱了神经元相互交流的方式，导致癫痫、学习障碍、运动障碍和类似自闭症的症状。目前的治疗方法仅能治疗症状，如癫痫发作，而不能解决基因缺陷。
艾伦脑科学研究所（Allen Institute）的研究人员Boaz Levi博士（副研究员）、郭荣博士（科学家）和Meagan Quinlan博士（科学家）。（CREDIT: Allen Institute/Peter Kim）
重新插入或引入有缺陷的基因将纠正根本原因。然而，SYNGAP1基因很大，不容易适应标准的基因递送系统。直到现在，这一直是SRDs基因治疗的主要挑战之一。
为基因构建"运输车"
由艾伦脑科学研究所（Allen Institute）研究人员领导的团队通过使用一种名为腺相关病毒（adeno-associated virus，简称AAV）的无害病毒克服了这一障碍。这些病毒充当运输工具，将遗传"货物"运送到脑细胞中。研究人员能够将整个人类SYNGAP1基因塞入AAV中——这在以前被认为是不可能的。
包装完成后，该病毒被设计为在大脑各处的神经元中激活该基因。当研究人员将这种疗法给予经过基因工程改造、只有一个功能SYNGAP1基因副本的幼鼠时，结果非常显著。
在未经治疗的小鼠中，脑部记录显示混乱的电活动爆发——这是癫痫的特征类型。在接受基因治疗的小鼠中，这些异常的脑部电活动几乎完全消失。癫痫发作频率大大降低，脑电活动总体恢复到更正常的水平。
小鼠脑部图像显示实验基因补充疗法发光，突出展示了AAV如何将治疗传递到整个大脑。（CREDIT: Allen Institute/Andrew Clark）
这些影响并非短暂的。治疗后数月，治疗过的小鼠仍然能够维持强烈的、长期的癫痫活动减少，因此该疗法的效果可能是长期的。
行为和认知改善
艾伦脑科学研究所的高级作者Boaz Levi博士表示，这一发现是一个重大突破。Levi说："基因补充提供了患病基因的健康新副本，这一过程在治疗基因完全缺失或一个基因副本丢失的疾病方面具有巨大前景。"这提供了明确的证据，表明SYNGAP1相关障碍可能通过神经元特异性基因补充策略进行管理。"
除了对癫痫发作的影响外，该疗法还导致小鼠行为发生明显变化。未经治疗的SYNGAP1缺陷小鼠通常冲动、多动，并愿意冒不寻常的风险。然而，治疗后，小鼠变得不那么好动，行为正常。它们在记忆和探索任务中表现更好，注意力和学习效果增强。
该疗法还改善了与记忆和注意力相关的脑电波——这是一个关键步骤，因为异常的脑电波与人类SRD患者认知缺陷高度相关。
SYNGAP1相关障碍（SRDs）研究的图形摘要。（CREDIT: Molecular Therapy）
时机就是一切
最令人鼓舞的发现之一是治疗效果最佳的时间。研究人员在幼年阶段（类似于人类的幼儿期，也是SRD儿童通常被诊断的年龄）对小鼠进行治疗。即使症状已经开始出现，这个年龄段的治疗仍然恢复了脑功能和行为功能。
这一关于时机的发现表明，该疗法可能对已经出现症状的儿童有益，而不需要在出生前或儿童早期进行治疗。尽管在生命早期进行治疗可能会带来更广泛的好处，但这一发现证明，当症状出现时，治疗永远不会太晚。
为确认新基因正常工作，研究人员检查了治疗后小鼠的脑组织。他们证实，人类SYNGAP1基因在关键脑区域的神经元中产生了正常水平的蛋白质——且没有有害副作用。
该研究没有检测到任何毒性或免疫反应迹象，SYNGAP1表达水平保持在安全的生理范围内。这对未来的人体应用来说是个有希望的信号，但要保证长期安全，仍需进行大量测试。
大鼠神经元培养物转染hSyn1-SYNGAP1-Aα1显示FLAG标签（洋红色）与PanSynGAP（绿色）检测重叠。（CREDIT: Molecular Therapy）
迈向人体试验的一步
发表在《分子治疗》杂志上的这项研究首次表明，SYNGAP1基因可以有效地递送到脑细胞中并表达，以恢复功能。这是一个重要的"概念验证"，也可能为开发其他遗传性脑部疾病的疗法提供指导。
但将这些发现转化为人类应用需要时间。人类大脑要复杂得多，准确的递送、安全性和剂量控制将至关重要。研究人员必须确定该疗法是否能持续数年，以及多次剂量对免疫系统的影响。
尽管存在这些挑战，这一突破为进入临床试验提供了坚实的基础。研究人员现在正尝试从病毒优化递送系统，探索最佳剂量水平，并计划在用于人类之前进行更大动物的研究步骤。
研究的实际意义
这一突破的可能性令人难以置信。对于这些SYNGAP1障碍家庭来说，目前的治疗只能提供部分癫痫和行为缓解。这种基因疗法可能不仅仅是治愈症状，实际上还能治愈潜在的基因缺陷。
如果未来的试验成功，它可能会彻底改变SRD儿童的生活质量——恢复脑功能、减少癫痫发作，并使他们达到长期以来被认为难以想象的发育里程碑。
更广泛的影响不仅限于这一单一疾病。通过AAV引入SYNGAP1这样的大基因的可能性，使得以前被认为过于复杂的其他神经系统疾病现在可能变得可治疗。对科学家来说，这是一条新的大胆道路，旨在从源头治疗遗传性脑部疾病。
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