一种新型的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法可能使先前接受过CD19靶向CAR-T治疗后复发的B细胞淋巴瘤患者受益。根据一项一期临床试验的结果显示，这种疗法具有良好的潜力。
超过80%接受快速制造的抗CD19 CAR-T细胞产品——该产品经过改造可分泌白细胞介素-18（IL-18）——的患者达到了完全或部分缓解，其中包括3名在接受输注两年多后仍保持持续缓解的患者。
宾夕法尼亚大学医院艾布拉姆森癌症中心医学副教授、医学博士雅库布·斯沃博达（Jakub Svoboda）表示：“在先前接受过CD19 CAR-T治疗后病情进展的患者中使用CD19作为靶点是可行的。这些增强型CAR-T细胞不仅具有与现有商业化CAR-T细胞产品相当的疗效，而且毒副作用也相似，这使其成为在这一领域值得深入研究的一种有前景的策略。”
“理想靶点”
目前已有多种第二代、以CD19为靶点的CAR-T产品获得FDA批准用于治疗B细胞淋巴瘤，包括百时美施贵宝公司的Lisocabtagene maraleucel（商品名：Breyanzi）、诺华公司的Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）、凯特制药/吉利德科学公司的Brexucabtagene autoleucel（商品名：Tecartus）和Axicabtagene ciloleucel（商品名：Yescarta）。这些药物显著改善了患者的预后，但大约一半接受这些治疗的患者未能实现长期缓解。
斯沃博达指出：“对于那些在接受现有CAR-T治疗后复发的患者群体来说，治疗非常具有挑战性。” 多个研究团队已经探索了针对不同抗原的治疗方法，包括CD20和CD22。
“在这种情况下，通常使用的标准治疗方法之一是靶向B细胞上CD20的双特异性抗体，” 斯沃博达解释道，“它们可能达到约30%的完全缓解率，这比大多数其他疗法要好，但仍有许多患者需要更好的选择。”
斯沃博达及其同事采取了不同的方法。他们发现，大多数复发患者在其恶性细胞上仍然表达CD19。因此，研究人员并没有转向靶向其他抗原，而是开发了一种经过强化的抗CD19产品，能够分泌细胞因子以增强抗癌活性。
“CD19是B细胞恶性肿瘤的一个极佳靶点，” 斯沃博达说道。这款名为huCART19-IL18的CAR-T细胞会分泌白细胞介素-18（IL-18），这是一种“促炎性细胞因子，能够刺激干扰素γ”。
他补充道：“它具有增强CAR-T细胞增殖的特性，还似乎具有直接的抗淋巴瘤作用，并能招募重要的炎症和免疫细胞进入肿瘤微环境，包括细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞。”
此外，研究人员计划在3天内完成该产品的生产。“我们的目标是通过减少T细胞的耗竭来提高产品质量，使得这些细胞在输注到患者体内后能够更好地发挥作用，” 斯沃博达说。
他们在一期试验中测试了huCART19-IL18，试验共纳入21名先前接受过CD19靶向CAR-T治疗后复发或难治性B细胞淋巴瘤患者（中位年龄64岁，范围47至74岁；76%为男性）。huCART19-IL18的剂量范围从3×10⁵到3×10⁶不等。
主要终点是安全性和最大耐受剂量，次要终点包括生产可行性、疗效以及衡量产品扩增和持久性的相关研究。
“对疗效感到惊讶”
所有制造的产品均在3天内达到了最低细胞剂量，但有38%未达到分配的目标剂量。
总体而言，81%的患者实现了完全缓解（52%）或部分缓解（29%），并且各种类型的淋巴瘤均显示出响应。
“我们对疗效感到惊讶，” 斯沃博达说，“我们显然希望这种治疗有效……事实上，有些患者在两年多后仍处于完全缓解状态，这是非常令人鼓舞的。”
先前接受基于CD28的产品治疗的患者比接受基于4-1BB的CAR-T治疗的患者表现出更高的完全或部分缓解率（分别为100%和60%）。
在中位随访17.5个月时，参与者的中位缓解持续时间为9.6个月（90%置信区间，5.5至未达到），无进展生存期（PFS）为8.7个月（90%置信区间，5.4至未达到）。在15个月时，患者的估计总生存率为86%。
斯沃博达表示，研究中未观察到任何独特的毒性反应。62%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中14%为3级或更严重。2级或3级CRS与血液中产品扩增程度较高有关。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在14%的患者中，均为1级或2级。
“这些数据与我们在第二代产品中看到的数据一致，” 斯沃博达说。14%的患者出现了3级感染。
斯沃博达及其同事未观察到任何与试验相关的死亡或继发性癌症。他们选择了一个剂量范围（3×10⁵至7×10⁵）用于未来的进一步研究。
研究人员承认，研究存在样本量较小的局限性。
“我们继续研究这种带有IL18装甲的CAR-T产品，并正在进行一项更大规模的试验以验证这些结论，” 斯沃博达说。同时，相关研究也在进行中。
此外，研究人员正在调查先前接受基于CD28的CAR-T治疗和基于4-1BB的CAR-T治疗的患者之间的差异。
“我们试图确定，这是否只是因为样本量小，还是有任何原因表明这些增强型CAR-T在那些接受基于CD28治疗的患者中表现更好，” 斯沃博达说。
斯沃博达及其同事还在扩展他们的研究范围，涵盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），并希望未来能够探索其在实体瘤中的应用。
“通过细胞因子（包括IL18）武装CAR-T，可能会改善实体瘤的治疗效果，因为在实体瘤中，肿瘤微环境和CAR-T穿透肿瘤细胞方面存在重大挑战，” 斯沃博达说，“希望这种能够分泌细胞因子的CAR-T技术可以造福于超出血液系统恶性肿瘤的更多患者。”
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