亮点
- •成功合成四类不同化合物库
- •A1与C3在美国国家癌症研究所开发治疗计划中展现显著抗肿瘤活性
- •A1与C3通过诱导凋亡和细胞周期阻滞导致细胞死亡
- •两种化合物在同源乳腺癌小鼠模型中有效抑制肿瘤生长且无明显毒性
- •A1持续抑制二氢乳清酸脱氢酶，效果与布雷奎纳相当
摘要
尽管研究持续深入，癌症仍是日益严重的公共卫生问题。本研究通过理性设计将特定硒基团引入苯甲酰胺骨架，构建了四类新型化合物库，并通过体外实验评估其抗增殖活性。核心化合物A1与C3在美国国家癌症研究所开发治疗计划的60种癌细胞系测试中展现出选择性细胞毒性。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，证实二者能诱导凋亡、活性氧生成并调控细胞周期。此外，在同源乳腺癌小鼠模型中，A1和C3均能有效抑制肿瘤生长且无明显毒性迹象。值得注意的是，基于COMPARE算法分析，分子对接研究证实化合物A1通过抑制体外细胞二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）作用于从头嘧啶生物合成途径，该发现获得分子动力学模拟的有力支持。
引言
尽管癌症死亡率持续数十年下降，但其仍严重威胁人类生命并构成全球健康挑战。根据国际癌症研究机构（IARC）估算，2022年全球新增癌症病例约2000万，死亡近1000万。乳腺癌和肺癌分别是女性和男性中最常见诊断及首要死因[1]。虽然化疗是癌症治疗的主要手段，但药物耐药性严重削弱了现有治疗剂的疗效。因此，科研界正投入大量精力探索新型治疗方案[[2], [3], [4]]。
硫族元素化合物，尤其是有机硒衍生物，已被广泛研究作为多种疾病的潜在治疗候选物[[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]]。硒（Se）作为必需微量元素，是硒蛋白的关键组分，参与调控多种生物学活性，对预防和治疗多种病理状态至关重要。值得注意的是，多种有机硒化合物通过这些关键酶调节免疫反应、抗氧化机制并保护机体免受氧化应激损伤[8,[12], [13], [14], [15]]。有机硒化合物在抗癌领域尤其展现出巨大潜力[9,[16], [17], [18]]，因此研究者持续致力于设计安全有效的硒基抗癌分子。受我们前期硒衍生物研究[5,7,19]启发，本研究通过在苯甲酰胺骨架上引入硒基团，设计了四类新型化合物库，旨在开发高效且具有癌细胞选择性的抗肿瘤分子。苯甲酰胺结构单元广泛存在于多种生物活性化合物中[[20], [21], [22], [23]]，大量研究已证实其衍生物具有显著抗肿瘤潜力[22,[24], [25], [26]]。此外，该结构存在于多种临床抗癌药物中（如氟他胺[27]、比卡鲁胺[28]和曲美替尼[29]）。
所有合成化合物均通过体外实验评估其对多种癌细胞系的抗增殖特性，并验证了新发现化合物的选择性。化合物A1（NSC 838228）和C3（NSC 851860）提交至美国国家癌症研究所（NCI）开发治疗计划（DTP）进行细胞毒性筛选。值得注意的是，两种化合物均满足NCI设定的抑制标准，并通过COMPARE算法与NCI标准药物数据库进行比对分析。针对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的分子对接研究和分子动力学模拟（MDS）揭示了两种化合物在酶结合位点的作用模式。DHODH是从头嘧啶生物合成途径的关键酶，负责将二氢乳清酸（DHO）转化为乳清酸（ORO），因其在癌症治疗中的靶向价值，研究者已开展多项工作优化DHODH抑制剂的效力和临床前特性[[30], [31], [32], [33], [34]]。据我们所知，本研究首次报道硒衍生物对DHODH的抑制作用。此外，A1和C3在三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）中的作用机制得到深入探究，并在同源乳腺癌小鼠模型中评估了其体内毒性和疗效。
实验部分
结构设计
为寻找新型抗肿瘤化合物，我们在苯甲酰胺骨架两端修饰不同官能团（图1）。在芳环部分，于“间位”和“对位”引入三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及硝基等常见生物活性官能团，这些基团广泛用于赋予分子针对多种疾病的生物活性。此外，在酰基的α位进行修饰...
结论
本研究在温和反应条件下以良好产率成功设计并合成了25种新型衍生物，分为四类化合物库。所有化合物均通过体外实验评估其对多种癌细胞系的抗增殖活性。在全部衍生物中，A1和C3因展现出显著抗增殖效力被选为候选化合物进行深入研究。实验表明，两种核心化合物通过...
化学方法
所有试剂和溶剂均购自商业供应商，未经进一步纯化直接使用。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测，斑点在254 nm紫外灯下显色。化合物化学结构通过1H、13C和77Se核磁共振谱（Bruker Avance Neo 400 MHz，分别在400、100和76 MHz下操作）测定，采用氘代DMSO（DMSO‑d6）或氘代丙酮（acetone-*d**6）作为溶剂。
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