新研究揭示，心力衰竭和心房颤动（房颤）在遗传和分子机制上存在共同基础，提示这两种心血管疾病可能并非像以往认为的那样截然不同。
两种常并存的重症心脏病
当心肌受损，无法泵出足够的富营养血液以满足身体对氧气的需求时，就会发生心力衰竭。心力衰竭通常在心室的较低腔室（即心室）进行评估，心室提供大部分泵血动力。
房颤是一种心律失常——不规则的心跳节律——起源于心脏的上腔室，即心房。房颤时，心跳过快，导致流向身体的血流量减少，并增加血栓或中风的风险。
流行病学家观察到，这两种疾病并非彼此独立：患有心力衰竭的人更可能患有房颤，反之亦然。当患者同时患有这两种疾病时，其预后也往往更差。
“这两种非常常见且重要的疾病——它们都导致大量发病率和死亡率，并造成每年数十亿美元的医疗费用——其交集被称为‘心脏病学中的流行病’，但我们的理解仍然非常有限，”资深作者、芝加哥大学医学中心儿科心脏病学家和病理学家Ivan Moskowitz博士说。
揭示TBX5作为关键遗传调控因子
这项新研究以Moskowitz及其合作者在2024年发表的先前研究为指导，该研究始于一位前实验室成员通过在小鼠心脏中“增强”一个与人类心力衰竭相关的基因来创建小鼠模型。
“我们预期得到一个心力衰竭小鼠模型，但结果却得到了一个房颤模型，”Moskowitz说。“这一观察将我们引向了正确的方向。”
这使注意力集中在一个名为TBX5的基因上。TBX5是一种转录调控因子——细胞核中的一种蛋白质，控制特定时间哪些基因被开启或关闭。当心房中TBX5水平降低时，会破坏维持稳定心律所需的正常基因表达。
聚焦于转录反应，研究人员比较了心力衰竭和房颤的不同小鼠模型，发现通过从心房中移除TBX5创建的房颤模型实际上产生了与心力衰竭中几乎相同的基因表达变化。
“这让我们认为TBX5减少可能在心力衰竭中很重要，”Moskowitz说。“因此，我们查看了人类基因表达数据，果然，在心衰患者的心房中TBX5显著下调，但在心室中并非如此。”
这一发现提示了一个机制性联系：心房中TBX5减少可能有助于在心力衰竭背景下发生房颤。
跨细胞类型的协调遗传反应
进一步分析显示，在心力衰竭和TBX5缺陷的房颤模型中，超过100种其他转录因子（调控基因表达的蛋白质）发生了改变。几乎所有关键转录因子在两种疾病中的变化方向都相同。
“看到这些相关性出现，实际上表明从心房的角度来看，两种疾病中发生的情况是相同的，”Moskowitz说。
利用单细胞分析，研究团队确定了心房中参与疾病机制的人类细胞类型。心肌细胞（心脏肌细胞）和成纤维细胞（形成结缔组织的细胞）均表现出与疾病相关的基因变化，表明病理反应涉及多种细胞类型之间的相互通讯。
重新认识房颤：将房颤视为心房心力衰竭
引人注目的是，作者认为这些结果应促使人们对房颤的理解发生根本性转变。房颤中看到的心律失常可能是心房肌功能障碍的症状，类似于心力衰竭中的心室功能障碍。
“转录因子的协调变化使我们得出结论，房颤实际上并不是一种与心力衰竭截然不同的疾病；它只是我们可能称之为‘房性心力衰竭’的一种表现，其表现之一就是房颤，”Moskowitz说。“我们不应将其理解为一种心房节律障碍，而应将其理解为一种心房肌病，它模仿了心力衰竭中心室细胞发生的变化。”
开启未来治疗途径
这一新视角可能对心血管疾病治疗产生重要影响。目前，房颤的治疗侧重于控制心脏的电节律，通常通过靶向调节电信号的离子通道。Moskowitz建议采用更广泛的方法：“我们可能能够更上游地入手。与其直接对通道用药，不如更多地考虑心房对压力的反应，就像我们在心力衰竭中对心室所做的那样。像治疗心力衰竭一样治疗房颤可能是一条不同的途径。”
在正在进行的工作中，芝加哥大学医学中心的研究人员正在继续分析这些遗传和分子通路。他们已经识别出多种在心肌细胞中表达的信号基因，这些基因在TBX5被“下调”时遭到破坏，并且正在研究补充这些信号是否可以防止房颤发生。这种见解与基础生物学的结合是推动转化进步的动力。
“这个交集是深入了解房颤及其治疗方法的沃土，”Moskowitz说。“我们很兴奋，因为这项研究为未来的研究提供了许多候选方向。我们希望我们的工作能够应用于新的思维和干预措施，从而找到治愈方法。”
《减少TBX5依赖的基因调控网络连接房颤和心力衰竭》于2026年2月发表在《自然心血管研究》上。合著者包括Sonja Lazarevic、Carlos Perez-Cerventes、Zhezhen Wang、Kaitlyn M. Shen、Margaret Gadek、Junhua Xiao、Naoko Yamaguchi、Johnathon M. Hall、Yildiz Koca、Douglas J. Chapski、Manuel Rosa-Garrido、Marcello Rubino、Rangarajan D. Nadadur、Timothy A. McKinsey、Thomas M. Vondriska、Alexander J. Ruthenburg、Sebastian Pott、David S. Park和Ivan P. Moskowitz。
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