心肌梗死后β受体阻滞剂治疗：当代随机对照试验的系统综述与Meta分析
摘要
β受体阻滞剂用于既往心肌梗死（MI）且左心室射血分数（LVEF）未降低的患者的临床获益尚未明确。本研究旨在评估在当代心肌梗死管理背景下，β受体阻滞剂治疗对MI后患者的影响，基于MI类型、LVEF和患者性别。我们在PubMed和Cochrane Library数据库中检索了过去十年内发表的、报告β受体阻滞剂对LVEF>40%患者预后影响的随机临床试验。进行Meta分析以评估β受体阻滞剂治疗与不同患者亚组（基于ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死、LVEF和性别）结局之间的关联。在整体分析中，随机效应模型下，未使用β受体阻滞剂与复合终点之间的关联无统计学显著性。亚组分析中，固定效应估计提示，在NSTEMI和LVEF轻度降低患者中，未使用β受体阻滞剂的风险更高（NSTEMI：RR 1.13，95% CI 1.02–1.25；I² 18%；LVEF轻度降低：RR 1.24，95% CI 1.03–1.49；I² 0%），而相应的随机效应估计未显示一致显著性。在STEMI、LVEF保留或基于性别的分析中未观察到明确关联。在排除ABYSS停药试验的敏感性分析中，整体关联减弱且仍不显著（随机效应RR 1.06，95% CI 0.84–1.33；I² 35%）。在当代随机试验中，MI后长期β受体阻滞剂治疗未显示出明确的整体获益或危害。在选定亚组中可能的获益信号需在充分把握度且具有标准化终点的试验中进一步证实。
关键词：β受体阻滞剂；Meta分析；心肌梗死；左心室射血分数；性别
1. 引言
尽管过去十年欧盟国家的心肌梗死死亡率显著下降，缺血性心脏病仍是心血管死亡的主要原因。指南推荐治疗的实施减少了缺血性心肌损伤的程度，并更好地控制了风险因素，从而使长期心血管事件发生率显著降低。由于现代管理方法的复杂性，在再灌注时代之前引入临床实践的药物（如β受体阻滞剂）其实际影响需要重新评估，因为这些药物所基于的临床研究是在介入治疗手段更为有限的时期进行的。在传统MI后长期药物治疗中，β受体阻滞剂在LVEF>40%患者中的作用是最具争议的问题之一。关于β受体阻滞剂在此特定情况下的长期临床获益，观察性研究和Meta分析结果不一。近年来，随机临床试验进一步评估了这些药物在MI后、无LVEF降低情况下的临床影响。科学文献提示，β受体阻滞剂治疗效果可能因MI类型、LVEF和可能的性别特异性效应而不同。在本系统综述和近期随机对照试验的Meta分析中，我们根据MI类型、LVEF和患者性别评估了MI后β受体阻滞剂治疗的影响。
2. 方法
2.1 检索策略
为评估β受体阻滞剂对MI后预后影响的随机对照试验，我们对PubMed/MEDLINE和Cochrane Central Register of Controlled Trials进行了系统文献检索。系统综述遵循PRISMA推荐。使用的医学主题词（MeSH）包括“beta blockers”或“beta blocker” AND“after myocardial infarction”或“post myocardial infarction”。分析限于过去五年（截至2025年9月）发表的、语言为英文的随机对照试验。纳入分析的临床研究必须符合以下标准：（1）随机试验；（2）比较β受体阻滞剂治疗与无β受体阻滞剂治疗；（3）纳入既往MI且LVEF≥40%的患者；（4）患者在过去十年（2015-2025年）内纳入研究。我们排除了不以主要不良心血管事件为主要终点的研究。所有阶段（文献检索、研究筛选、数据提取、偏倚风险评估和统计合成）由两名独立评审员完成。第三名评审员在必要时解决分歧。对于每项符合条件的随机对照试验，我们收集了试验设计、样本量、平均年龄、性别分布、随访时间、STEMI与NSTEMI患者比例、基线LVEF和治疗分配信息。在可能的情况下，收集了STEMI与NSTEMI、男性与女性、保留与轻度降低LVEF的亚组数据。偏倚风险由两名评审员使用Cochrane偏倚风险2.0工具独立评估。
2.2 统计分析
所有统计分析均使用R Studio中的meta和metafor包进行。连续变量表示为平均值，分类变量表示为数字和百分比。二分结局以风险比（RR）及其95%置信区间进行分析。对于每个试验，我们提取了复合主要终点事件的数量和分母，包括主要终点，以及全因死亡、心肌梗死、卒中和分层组（STEMI或NSTEMI；LVEF 40-50%或>50%；性别）。Meta分析采用Mantel-Haenszel方法进行固定效应模型，采用DerSimonian-Laird方法进行随机效应模型。对随机效应置信度应用Hartung-Knapp校正。异质性使用τ²统计量和I²进行量化。进行留一法敏感性分析，并构建Baujat图以可视化单个研究对异质性和效应大小的影响。由于纳入的随机试验存在概念异质性，我们计划进行排除ABYSS试验的敏感性分析。通过漏斗图评估发表偏倚和小研究效应，并采用基于回归的方法进行正式检验，通过修剪与填充法探索校正估计值。预先指定了STEMI与NSTEMI患者、男性与女性、保留与轻度降低射血分数的亚组分析。在每个亚组内计算单独的合并估计值，并进行亚组差异的χ²检验。我们进行了探索性元回归，以检查平均年龄、男性参与者比例和随访时间是否改变了治疗效果。
3. 结果
3.1 检索结果
检索策略如图1所示。共纳入四项随机对照试验，包含22730名患者（11380名未接受β受体阻滞剂治疗，11350名接受β受体阻滞剂治疗）。所有纳入试验均在过去十年内招募患者（最古老的REDUCE-AMI试验于2017年9月开始招募）；因此，它们评估了在当前最佳药物治疗基础上加入β受体阻滞剂的影响。纳入Meta分析的研究特征和主要发现见表1和图2。
3.2 Meta分析结果
整体分析未显示未使用β受体阻滞剂与复合终点之间存在统计学显著关联（随机效应RR 1.08，95% CI 0.95–1.23；p = 0.14；固定效应RR 1.08，95% CI 1.01–1.16；p = 0.027）（图3）。当分别评估各独立终点（全因死亡、心肌梗死、卒中）时，未观察到统计学显著关联。按MI类型分层时，在STEMI患者中，未使用β受体阻滞剂在随机效应模型（RR 1.03，95% CI 0.79–1.35）或共同效应模型（RR 1.04，95% CI 0.94–1.14；I² = 54%）中均无显著关联。在NSTEMI患者中，未使用β受体阻滞剂在随机效应模型（RR 1.13，95% CI 0.94–1.36）中未显示风险增加，在共同效应模型（RR 1.13，95% CI 1.02–1.25；I² = 18%）中显示微弱相关性。STEMI与NSTEMI的亚组交互作用检验无统计学意义（p = 0.37）。按LVEF分层的分析中，β受体阻滞剂治疗在LVEF保留的患者中显示中性关联。在LVEF轻度降低的患者中，随机效应估计不显著（RR 1.23，95% CI 0.93–1.62），而共同效应模型报告未接受β受体阻滞剂治疗者风险更高（RR 1.24，95% CI 1.03–1.49；I² = 0%）。按性别分层时，在女性中未观察到显著关联（共同效应RR 1.10，95% CI 0.94–1.27；I² = 72%；随机效应RR 1.09，95% CI 0.68–1.76），实质性异质性表明研究间存在变异性。排除ABYSS、仅纳入启用/不启用策略随机试验的敏感性分析显示，合并关联减弱，对复合终点无统计学显著效应（固定效应RR 1.07，95% CI 0.98–1.16；随机效应RR 1.06，95% CI 0.84–1.33；I² = 35%）。在排除ABYSS的亚组分析中，STEMI患者、LVEF>50%保留及按性别的估计值总体呈中性。在NSTEMI中，估计值变得临界且未达到统计学显著性（RR 1.12，95% CI 0.99–1.26）。在轻度降低的LVEF中，结果与全面分析中观察到的相同。探索性元回归未显示显著效应修饰。留一法分析表明结果不是由单一研究驱动。Baujat图提示REBOOT对异质性贡献相对较大，但对效应大小贡献较小；REDUCE-AMI对总体效应估计贡献较大。漏斗图视觉上对称，但研究数量有限。
4. 讨论
本Meta分析关于β受体阻滞剂治疗对LVEF>40%的MI后患者不良结局发生率影响的主要发现包括：与β受体阻滞剂治疗相比，未使用β受体阻滞剂治疗与NSTEMI患者不良结局发生风险更高相关；而在既往STEMI患者中，未发现β受体阻滞剂治疗具有显著临床影响；就LVEF而言，未使用β受体阻滞剂与轻度降低LVEF患者主要不良事件发生风险更高相关，但在保留LVEF患者中未发现β受体阻滞剂的显著影响；β受体阻滞剂治疗在女性和男性患者中亦未显示出不同影响。解读这些发现的一个重要方面是随机证据中存在的概念异质性。具体而言，REDUCE-AMI、REBOOT和BETAMI-DANBLOCK主要解决急性心肌梗死后是否启用β受体阻滞剂治疗的临床决策，而ABYSS评估的是不同场景——即在临床稳定且正在接受β受体阻滞剂的患者中后期停药与继续治疗的安全性。尽管这两个主题都与心肌梗死后β受体阻滞剂管理相关，但它们反映了不同的临床问题（初始获益与停药安全性），因此不应视为完全可互换。与此区别一致，当我们排除ABYSS、将分析限制在评估启用/不启用策略的试验时，复合终点的整体合并效应减弱，未显示出明确的统计学显著关联。这表明，在主要合并估计中观察到的部分信号可能受到结合不同管理策略试验的影响，并强调了谨慎解释结果的必要性。另一个解释性问题是纳入定量合成的随机试验中主要终点缺乏标准化。尽管所有研究都涉及心梗后β受体阻滞剂管理，但主要复合结局的组成差异很大，从“硬”终点到更广泛的复合终点。因此，将“每个研究的主要结局”作为分析单位引入了不可避免的终点异质性，这可能影响可比性并导致研究间效应估计的差异。关于长期β受体阻滞剂治疗对无LVEF降低的STEMI患者的影响，我们的Meta分析结果与CAPITAL-RCT研究一致，该研究也未发现长期β受体阻滞剂治疗的益处。稍早的一项Meta分析显示STEMI后β受体阻滞剂治疗与较低全因死亡率相关，但该Meta分析纳入的均为1991年至2011年间进行的非随机对照试验（RCTs），当时MI后的标准药物治疗与当前治疗方案不同。一项更新的包含16项观察性研究、纳入LVEF中位数为53.7%的MI患者的Meta分析显示，β受体阻滞剂治疗对死亡率无益。在NSTEMI患者中，观察性研究提示β受体阻滞剂在特定亚组（特别是较低LVEF）中具有潜在益处。然而，在共同效应估计下观察到的信号在随机效应下未得到一致支持，且无正式交互作用支持NSTEMI与STEMI之间存在决定性差异。因此，任何可能的MI类型差异效应都应视为探索性的。在STEMI中，历史上与突发冠状动脉闭塞和较大梗死面积相关，使用β受体阻滞剂的理论依据在于衰减交感神经驱动和通过降低心率和负荷减少心肌耗氧量。然而，在当代，早期再灌注策略可以限制梗死面积，并与减轻不良心室重构相关，可能降低了β受体阻滞剂在许多患者中的增量预后影响，特别是那些保持LVEF保留、基线风险特征较低的患者。相反，NSTEMI通常以多支冠状动脉疾病和更高可能性不完全血运重建为特征，这可能导致残余缺血负荷和“冠状动脉脆弱性”；在这种情况下，通过减少非完全血运重建区域的需求，交感神经调节和心率控制可能仍具有临床相关性。LVEF轻度降低的患者代表一个生物学上合理的β受体阻滞剂获益亚组。在这个中间范围，尽管进行了当代再灌注和背景治疗，残余神经激素激活和早期不良重构可能持续存在，与完全保留LVEF相比，可能转化为对心力衰竭进展和心律失常事件更高的脆弱性。支持这一机制合理性的是，一项聚焦于MI后LVEF轻度降低患者的个体患者数据Meta分析报告了β受体阻滞剂在此亚组中更一致的有益信号。更广泛地，来自心力衰竭人群的证据也表明β受体阻滞剂改善了LVEF 40-49%患者的结局，增强了中度收缩功能障碍可能仍是“β受体阻滞剂响应性”生理的概念。关于性别特异性效应，我们的Meta分析未提供男性和女性之间不同治疗效应的可靠证据。点估计在性别间相似，但置信区间宽，异质性大，表明研究间存在不精确性和不一致性。REBOOT试验是主要影响这些结果异质性的研究。值得注意的是，REBOOT试验在测试MI后β受体阻滞剂的随机对照试验中包含了最大的女性队列。该试验的预先指定分析提供了关于β受体阻滞剂对既往MI且无LVEF降低的女性的影响见解。
研究局限性
本研究存在若干局限性。首先，为了测试β受体阻滞剂在当前标准治疗基础上的影响，我们仅选择了过去十年内进行的随机对照试验。本Meta分析纳入的研究数量有限，优先考虑了随机效应估计，应谨慎解读结果。其次，在MI至随机化时间、人群和测试策略（启用/不启用与停药）方面存在差异。第三，主要复合终点在各试验间并不完全统一。因此，我们在正文中增加了终点成分的图形比较，以增强透明度并支持对合并估计值的正确解读。
5. 结论
在试验存在临床和终点异质性的背景下，我们的Meta分析并未表明长期β受体阻滞剂治疗对LVEF>40%的MI后患者具有明确的整体获益或危害。在选定的亚组中，尤其是LVEF轻度降低的患者以及（一致性稍差）NSTEMI患者中，观察到未使用β受体阻滞剂可能与不良结局风险较高之间存在关联的信号；然而，应谨慎解读这些发现。总体而言，长期β受体阻滞剂在无LVEF降低的MI后患者中的作用仍不确定，需要更多具有足够统计学功效和标准化终点的试验来更好地界定哪些患者特征（如有）能获得最大获益。
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