急性心肌梗死不再被理解为局部的缺血性损伤。尽管开通罪犯冠状动脉仍然是心肌梗死患者最有效的干预措施，但人们普遍认为，预后受到许多其他器官系统的影响。在最近一期的《细胞》杂志上，Yadav等人提供了又一个论据，证明以心脏为中心的观点已经过时。该出版物描述了一个小鼠心脏-大脑神经免疫回路，该回路塑造了梗死的进展和恢复。这项研究将心肌梗死定位为一种系统性疾病，其中感觉神经元检测心肌损伤，下丘脑网络整合信息，交感-免疫输出反馈影响心脏重塑。通过因果分解这一通路，该研究将神经可塑性从梗死的次要后果提升为预后的核心决定因素。尤其令人信服的是，证明操纵离散的神经节点——从感觉迷走神经传入纤维到室旁核的下丘脑神经元，再到交感神经节中的白细胞介素-1β信号传导——都能赋予强大的心脏保护作用。总之，这些发现开启了一个概念前沿，即受伤的心脏嵌入在一个适应性神经免疫反射中。尽管心脏病学早已认识到心肌梗死后的自主神经失衡，但现在我们正接近一个明确的回路。
具体来说，作者描绘了一条跨越感觉迷走神经元、下丘脑整合和交感输出的通路。他们首先观察到，在心肌梗死后不久，存活心肌中的迷走神经感觉神经元数量增加。消融这些传入神经元减少了梗死面积和炎症，降低了交感神经张力，并改善了心脏功能，效应量显著。这些发现支持了伤害感受可能与器官修复机制性耦合的观点。使用纤维追踪，作者随后追踪神经元上游，发现心肌梗死通过迷走神经输入激活了下丘脑室旁核。对这些下丘脑神经元进行化学遗传抑制可恢复自主神经平衡并改善心室功能。因此，下丘脑充当了一个决策中心，将心肌损伤转化为交感神经驱动。
接下来，作者详细阐述了神经信号的传出臂，重点关注直接支配心脏的神经——鉴于缺血性损伤位于该器官内，这是一个合乎逻辑的选择。他们发现，支配心肌的颈上神经节在心肌梗死后表现出IL-1β介导的炎症。在这些神经节中局部阻断IL-1β减少了交感神经对心肌的支配、梗死扩展和心室损伤。交感神经过度活跃可能损害心肌这一点已为人所知数十年；然而，其在急性心肌梗死恢复期间的具体效应仍不太清楚，特别是因为参与伤口愈合的许多细胞类型——不仅仅是心肌细胞——都表达结合去甲肾上腺素的α-和β-肾上腺素能受体。作者通过转录组学分析对心肌梗死后第3天的小鼠梗死心脏进行了广泛表型分析，这些小鼠还通过向结状-颈静脉神经节注射树脂毒素消融了迷走神经感觉纤维。中断迷走神经感应产生了多种效应，包括增加血管生成和保护心肌细胞免受应激。值得注意的是，缺血区——以及随之而来的梗死面积——显著减少。为什么边界区心肌细胞在迷走神经消融后得到保护仍未解决。由于梗死的愈合在很大程度上受到免疫反应的影响，额外的介质和全身性免疫效应可能也起作用。
不直接支配心脏而是靶向其他器官系统的交感神经纤维也可能影响心肌梗死后的修复，因为传出迷走神经消融后交感输出广泛改变。有影响力的备选候选者包括全身性血流动力学，其受交感神经输出调节，并可能通过增加血管张力、升高后负荷和改变心肌血流量来改变恢复。与迷走神经去神经支配后观察到的炎症表型改变直接相关的是，交感神经系统还调节中性粒细胞和单核细胞的全身供应——这些是引导梗死愈合并可能影响心律失常发生的关键免疫细胞。心肌梗死后，骨髓的交感神经支配增加，并且去甲肾上腺素对造血微环境细胞的信号传导会放大白细胞生成和释放，助长其向缺血心脏的募集。总体而言，增强的交感神经张力可能通过多种机制损害心肌梗死后的恢复。
最近的研究还记录了心肌梗死后内在拮抗交感神经活动的机体保护机制。一项《自然》杂志的研究表明，疾病行为——特别是睡眠增加——具有心脏保护作用，因为它抑制了交感神经信号传导并限制了缺血心脏的炎症。与上文讨论的论文相关，Huynh等人也涉及心肌梗死小鼠中丘脑对交感神经输出的控制。心肌梗死后，单核细胞被招募到大脑，在那里它们促进睡眠，从而支持心脏愈合。这项工作将睡眠定位为一种通过降低交感神经张力来抑制炎症的适应性生理反应，而不是疾病的被动后果。浸润大脑的单核细胞产生肿瘤坏死因子，激活表达TNFR1的谷氨酸能神经元，并增加慢波睡眠压力。增加的睡眠抑制了交感神经输出，减少了单核细胞向心脏的募集，限制了炎症和组织损伤，并最终促进了功能恢复。阻断单核细胞招募或TNF信号传导可阻止心肌梗死后睡眠的增加，而遗传或药物学破坏该通路会使睡眠正常化但会恶化恢复。睡眠碎片化增加了心脏交感神经张力；提高了心脏破裂导致的死亡率；降低了射血分数、每搏输出量和心输出量；降低了心率变异性；并增加了自发性室性心动过速和纤维化重塑。
总之，这些研究预示着一个整合生理学的新时代。摆脱了传统学科界限的限制，新兴的见解阐明了器官系统在健康和心血管疾病中如何相互作用。采用来自神经科学、免疫学和血液学的严谨实验工具正在加速进展，并加深我们对心血管系统如何与更广泛机体连接的理解。随着这些发现转化到人类，它们可能揭示新的治疗切入点，能够提供临床护理中亟需的改进。保护心肌细胞最终可能需要一个“村庄”，未来的干预措施不仅针对心脏，也针对神经元和免疫细胞。
【全文结束】