尽管具有诸多优势，口服疫苗仍面临若干挑战。杜兰大学的Elizabeth Norton教授讨论了她的团队如何应对这些问题，并介绍他们关于开发和测试dmLT和皂苷组合佐剂的研究。
肠道是人体免疫细胞的高度集中区域，尤其是分泌抗体的浆细胞。它是与微生物相互作用、暴露于病原体以及维持整体健康的关键部位。全球范围内，一些人类疫苗利用口服给药途径，因为它们能够刺激黏膜免疫，并适合大规模免疫接种活动。值得注意的是，已获得许可的口服疫苗包括用于脊髓灰质炎、轮状病毒、伤寒沙门氏菌和腺病毒的减毒活疫苗，以及用于霍乱的全灭活疫苗。这些疫苗提供了额外的好处，如无需使用注射器和针头，这在资源有限的环境中尤为重要，因为重复使用针头可能导致血液传播感染（如HIV和肝炎）的意外传播，并减轻人们对针头的恐惧。
口服疫苗的挑战
尽管有这些优势，目前使用的疫苗中只有少数采用口服给药途径。值得注意的是，这些疫苗中没有一个是亚单位疫苗，通常而言，亚单位疫苗比减毒活疫苗或全灭活疫苗更安全且反应性更低。口服疫苗面临多个挑战，包括胃肠道组织的生理特性、难以同时诱导强烈的系统性和黏膜免疫反应、免疫力持续时间有限，以及在发展中国家因环境肠病、营养不良和母体抗体干扰等因素导致效力降低。
为了应对这些挑战，研究人员正在探索替代口服递送策略，如颊腔或舌下递送。这些途径虽然仍然针对胃肠道系统，但尚处于实验阶段，可能对易在胃肠道中降解的抗原或在微生物失调阻碍肠道免疫反应的情况下提供优势。另一个有前景的方向是使用佐剂来增强免疫反应，从而提高疫苗效力。
dmLT（双突变热不稳定性毒素）
我们的团队一直致力于开发和测试dmLT（双突变热不稳定性毒素），这是大肠杆菌热不稳定性毒素（LT）的基因解毒衍生物。通过引入两个突变（R192G 和 L211A），dmLT减少了毒性，同时保留了强大的免疫刺激特性，从而刺激黏膜和系统性免疫反应。重要的是，它在多种给药途径（包括口服、颊腔和舌下）中均有效。临床前研究表明，dmLT在针对ETEC、志贺氏菌、脊髓灰质炎和HIV等病原体的疫苗中表现出效用。此外，dmLT与减毒活疫苗、全灭活疫苗和亚单位抗原均能成功配对。在动物模型中，dmLT佐剂疫苗显示出保护性免疫，减少微生物定植和疾病严重程度。
临床研究也证实了dmLT在舌下、口服和注射途径的安全性和有效性。然而，其在口服疫苗方面的成功仅限于两种候选疫苗ETVAX和ACE527（均针对ETEC），这两种疫苗均未采用亚单位抗原方法。
dmLT-皂苷佐剂
为了应对开发有效亚单位口服疫苗的持久挑战，我们开始探索创新的联合佐剂方法。最有前景的策略之一是将dmLT与皂苷佐剂结合。皂苷佐剂源自植物糖苷，特别是智利皂皮树（Quillaja saponaria）的树皮，是两亲分子，可以形成胶束。皂苷佐剂已包含在获准的注射疫苗中，例如疟疾和带状疱疹疫苗。最近使用临床前模型的研究表明，结合dmLT、皂苷佐剂和蛋白质抗原的舌下配方可以诱导与dmLT单独或注射途径相当甚至超越的系统性和黏膜免疫反应（见图1）。这一突破性发现为复兴口服疫苗策略提供了一个令人兴奋的新平台，尤其是在与溶解片或可吞咽药丸等温度稳定的递送格式结合时。
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