大脑随着年龄增长会发生显著变化，但正常衰老在何时转变为疾病？
波士顿大学（BU）医学院的研究人员开发了一种高分辨率映射技术，用于识别这些与疾病相关的早期变化。他们的研究揭示了特定的蛋白质和糖类特征，能够区分健康衰老与阿尔茨海默病（AD）以及路易体病理。
衰老与阿尔茨海默病的分子联系
识别诸如AD或路易体病（LBD）等脑部疾病通常为时已晚：当医生确诊时，大脑已经遭受了不可逆的损伤。这种诊断延迟是现代神经病学的一大障碍。
衰老会自然改变大脑功能，通常导致错误折叠蛋白的积累。虽然我们知道衰老是AD和LBD的主要风险因素，但触发这种衰退的分子时钟尚未完全阐明。
糖基化是糖类与蛋白质结合的过程，有助于蛋白质折叠并保持稳定。这些糖类，连同脑细胞之间的支架——细胞外基质，对健康信号传导至关重要。然而，尽管它们很重要，却非常难以研究。
过去的研究难以从衰老相关变化最初发生的微小、特定脑区捕获高分辨率数据。科学家们常常不得不使用大量组织，这模糊了识别早期预警信号所需的精细细节。
该团队旨在通过开发一种高分辨率工作流程来克服这些问题，以绘制衰老过程中发生的精确分子变化。他们的目标是识别出区分健康衰老大脑与走向阿尔茨海默病的大脑的特定蛋白质和糖类特征。
该研究聚焦于颞叶皮层，这是一个与记忆密切相关的脑区，通常最先出现衰退迹象。
利用空间蛋白质组学绘制脑疾病特征
为了解决分辨率问题，该团队开发了一种创新的玻片消化方法。他们不再研磨大块脑组织，而是使用直接固定在玻璃载玻片上的5毫米组织圆片。他们向这些圆片施加专用酶，以释放蛋白质和糖类，同时保持空间背景完整。通过使用液相色谱数据非依赖采集串联质谱（LC-DIA-MS/MS），该团队捕获了比以往方法更完整、更一致的蛋白质、糖基化蛋白质和细胞外基质数据集。
随后，该团队使用先进的蛋白质组学——一种同时测量数千种蛋白质以创建完整分子图谱的技术——对这些样本进行分析。
该研究遵循两条路径。首先，他们观察了年轻和年老小鼠，以定义“正常”衰老的基线。然后，他们检查了AD患者的人类脑组织，包括疾病与LBD重叠的病例。这种比较很重要，因为许多患者同时患有这两种疾病，这使得提供正确治疗更加困难。
该团队成功从这些微量组织样本中提取了高分辨率数据，识别出蛋白质和糖类的清晰指纹。他们发现了能够区分健康衰老大脑和受疾病影响大脑的独特特征，包括细胞外基质的变化。
他们还发现仅在路易体存在时才出现的特定分子变化，从而将纯AD与更复杂的病例区分开来。
阿尔茨海默病诊断和治疗的未来临床意义
这些分子指纹最终可能带来诊断工具，在记忆丧失或运动问题等最初症状出现前数年就检测到脑部疾病。及早识别这些变化可能会带来干预措施，从而减缓甚至阻止疾病进展。
“我们的研究在高度详细的分子水平上阐明了大脑如何随衰老以及AD等疾病（无论是否存在路易体病理）发生改变，”通讯作者、波士顿大学医学院助理教授Manveen Sethi博士说。
由于该方法所需组织极少，它可以应用于许多其他疾病和多样化的临床样本，为科学家研究身体不同区域如何随时间变化提供了蓝图。
“理解这些变化很重要，因为它们始于记忆丧失或运动问题等症状出现前数年。在临床上，这项工作可能帮助科学家发现新的生物标志物，以支持更早的诊断、改进疾病分类或更好的治疗监测，”Sethi说。
然而，将小鼠的结果转化到人类身上总是复杂的，由于上一段尚未以指定格式结束，我将继续输出翻译结果。
因此，将小鼠的结果转化到人类身上总是复杂的，尽管人类数据很有前景，但它是基于仅14人的小样本组。
需要进行更大规模的研究来确认这些特定的生物标志物，然后才能将其用于临床。未来的工作还需要包括纵向研究，以观察这些蛋白质变化是否能追踪治疗的效果。
这可能是迈向早期检测新时代的第一步。
参考文献： Nigro JT, Chatterjee S, Freilich S, 等. 使用玻片组织消化法对年轻和年老小鼠以及伴有路易体病理的人类阿尔茨海默病进行质谱分析. Anal Bioanal Chem. 2026. doi: 10.1007/s00216-026-06385-6
本文基于波士顿大学医学院发布的新闻稿重新编写，内容经过编辑以调整长度和内容。
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