黑皮质素4受体（MC4R）基因缺陷与成人肥胖相关。近期一项研究发现，同一基因缺陷还带来意外益处，如降低心脏病风险、胆固醇和甘油三酯水平。这些结果与肥胖和心血管疾病之间既有的强关联相矛盾。
研究者分析了肥胖遗传学研究队列（GOOS）中7719名儿童的基因谱。他们识别出316名先证者——即家族中首位因遗传疾病引发医疗关注的个体——以及144名因MC4R功能丧失性突变导致肥胖的成年家庭成员。
即使调整体重因素后，与来自英国生物银行的336728名对照者相比，这些个体仍表现出更优的血压状况和心血管健康水平。
八分之一的人口患有肥胖症。已知过量进食导致的体重增加受社会、环境和遗传因素共同影响。
脂肪过多（即体内脂肪异常堆积）会引发肥胖相关疾病，如高血压和血脂异常。后者表现为低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯浓度升高、高密度脂蛋白（HDL）水平降低，从而共同增加心脏病风险。
近期证据凸显大脑在调控全身脂肪代谢中的关键作用。这一调控由大脑中枢系统完成，涉及MC4R受体。尽管MC4R作为调节体重、能量平衡和脂质代谢的关键组分已在小鼠模型中得到验证，但其在人体中的作用仍不明确。
为探究MC4R缺陷如何影响成人的心脏健康和血脂谱，研究团队采用三步策略：首先对肥胖遗传学研究中携带MC4R变异的严重肥胖者开展临床研究，对7719名早发严重肥胖儿童进行基因测序；通过分析这些个体，团队能直接评估基因缺陷对血脂和心血管指标的影响。其次，在包含336728名对照者的英国生物银行大型人群队列中复现研究，以确认发现并非仅限于临床队列。最后，进行严格控制的临床实验，观察高脂饮食后人体脂肪处理过程。
研究者将11名MC4R缺陷者与15名在年龄、性别、BMI和代谢特征上精心匹配的志愿者进行比较。为评估脂肪代谢，他们追踪了脂肪酸标志物和富含甘油三酯的脂蛋白。
研究发现，与其它肥胖个体及普通人群对照相比，MC4R缺陷者表现出代谢健康特征。他们拥有显著更优的血脂谱、血压水平，并降低心脏病风险，尽管其肥胖程度严重。
研究者指出，该研究确立MC4R通路为心血管治疗的潜在新靶点。模拟MC4R缺陷对脂质代谢保护作用的药物，或可帮助更广泛人群降低心血管风险，且其益处独立于减重效果。
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