新冠与冠状动脉疾病间共享基因结构的GWAS后分析
摘要
个体的宿主基因会影响其对COVID-19和冠状动脉疾病(CAD)的易感性。我们分析了包含770万单核苷酸多态性(SNPs)的大规模GWAS数据集，以确定两种疾病之间的共享基因结构。我们发现了24个多效性风险基因座，其中三个位点(1p31.1、8p21.3和18q11.2)显示有单一共享因果变异的强有力证据。8p21.3和18q11.2区域的基因座显示双向因果关联：COVID-19到CAD或反之亦然，而1p31.1位点仅在孟德尔随机化分析(GSMR)中显示CAD到COVID-19的单向关联。三个基因座的精细定位分析确定了三个主导多效性变异体(rs7515509、rs8192330和rs4800403)。变异体rs7515509与AK5、PIGK、USP33和ZZZ3在空间上相关联；rs8192330与DMTN、PIWIL2及几个其他基因相关联；rs4800403与GATA6和CTAGE1相关联。来自COVID-19患者外周血单核细胞(PBMCs)的转录组分析验证了邻近多效性变异体(rs8192330和rs4800403)具有独特的表达特征，并将DMTN和PIWIL2确定为可能的因果基因。DMTN的过表达与血红素代谢特征、CAD共病患者的铁分布紊乱、压力性红细胞生成、氧化应激、免疫功能障碍和受损的伤口愈合相关联；而PIWIL2的低表达则与细胞质翻译和mRNA代谢调控相关联。总之，我们确定了COVID-19和CAD共享的基因成分，并将DMTN和PIWIL2确定为观察到的共享基因风险的可能因果基因。COVID-19可能作为急性应激源，使潜在的CAD暴露或加速其发展。
1. 引言
由SARS-CoV-2病毒引起的全球大流行传染病——COVID-19，截至2022年1月31日已感染560万人，导致超过500万人死亡[1]。它可能会发展为长新冠，症状在初始急性发病后持续数周、数月甚至数年。截至2023年，长新冠是一种经常使人衰弱的疾病，约10%的病例或全球约6500万人受到影响[2]。除呼吸道症状外，已确定200多种症状，涉及多个器官系统[2]，特别是心血管、神经、肺和心理系统[3]。相反，肥胖、心力衰竭和缺血性心脏病等既往疾病是增加对冠状病毒感染易感性、严重程度和长新冠综合征发展的重要风险因素[4]。流行病学数据表明，感染COVID-19与感染后两年内主要心血管和血栓事件发生率显著增加相关[5-10]。主要并发症类型包括心肌炎、急性冠脉综合征(ACS)、低血压、心力衰竭、休克和败血症[11]。风险增加的可能原因包括内皮功能障碍[12,13]、细胞因子风暴[14-16]、白细胞-血小板交叉对话[17-19]、血脂异常[20,21]、高血糖[22,23]和氧化应激[24]。
全基因组关联研究(GWAS)及其后续荟萃分析已确定了50多个与COVID-19易感性和严重程度相关的基因座[25,26]，包括染色体3p21和9q34染色体上的ABO基因座，这些与动脉粥样硬化斑块破裂和心肌梗死相关[27,28]。因此，有理由推测，COVID-19患者心血管事件风险增加可能源于共享的基因结构。特别是，LZTFL1、ABO、ILRUN和CACFD1等基因座可能同时影响COVID-19严重程度和冠状动脉疾病(CAD)风险[29]。后续研究验证了ABO基因座在COVID-19和CAD之间基因相互作用中的重要性[9,30]。然而，调节这种相互作用的精确机制和因果通路仍知之甚少。在此，我们调查了COVID-19和CAD之间的基因结构共性，以确定新的多效性基因座。通过整合跨性状荟萃分析、基于概括数据的广义孟德尔随机化(GSMR)和mBAT-Combo的基于基因的关联测试，我们确定了候选基因。这些候选基因通过基于RNA-seq的大规模表达谱在COVID-19患者中进行验证，并通过基因集富集分析阐明两种状况下共享的分子病理学。本研究的示意图概述见图S1。
2. 结果
2.1 全局遗传相关性
我们使用连锁不平衡(LD)评分回归评估了CAD与三种预定义的COVID-19临床表型之间的双变量遗传相关性：(1)危重病例(18152名需要呼吸支持或死亡的住院患者)，(2)中度至重度住院病例(44,986名住院患者)和(3)一般SARS-CoV-2报告病例(159,840例和超过600万对照，来自64项研究)[25,26,56-58]。前两类代表了COVID-19的严重程度，而第三类反映了对SARS-CoV-2的易感性[59]。
如表1所示，在欧洲(EUR)人群(rg = 0.1028; PRG < 2.03 × 10^-7)和南亚(SAS)人群(包括巴基斯坦拉合尔旁遮普人)(rg = 0.0938; PRG < 5.70 × 10^-5)中，危重COVID-19患者与CAD之间均发现了显著的遗传相关性。中度至重度住院的COVID-19患者显示出最强的相关性(EUR: rg = 0.1516; PRG < 2.67 × 10^-17; SAS: rg = 0.1576; PRG < 1.07 × 10^-11)。对于一般SARS-CoV-2报告病例，相关性也显著(EUR: rg = 0.1219; PRG < 4.042 × 10^-11; SAS: rg = 0.1344; PRG < 3.68 × 10^-8)。在三种COVID-19类别中，中度至重度住院表型在两种祖先群体中与CAD显示出最强的遗传关联。这些发现表明，患有COVID-19的个体面临最大的发展CAD风险。
2.2 共同基因位点
我们分析了7,685,407个GWAS精选SNPs以识别通过共定位分析确定的两种疾病的共同基因风险位点。每个包含主SNP和500 kb窗口内次级信号的基因座均使用近似贝叶斯因子(ABF)方法进行评估[31]。我们确定了24个与两种疾病显著相关的共同风险位点，定义为合并后验概率(PPH3 + PPH4)≥ 0.7(表S1)。其中21个位点与每种疾病的独特因果变异相关联，而仅有3个位点显示出单一共享多效性变异的证据(表S1)。
在21个共同区域中，包含SLC6A20、LZTFL1(3p21.31)、IRF1、IL5(5q31.1)、ABO(9q34.2)和IFNAR2(21q22.11)的基因座主要与COVID-19相关联，而包含CFDP1(16q23.1)、COL1A1(17q21.33)、LDLR(19p13.2)、RSPH6A和APOE(19q13.32)的基因座主要与CAD相关联(表S1)。
随后的HyPrColoc分析为1p31.1、8p21.3和18q11.2位点提供了强有力的多效性统计证据，后验概率≥ 0.75(表S2)。这些位点位于染色体1:77,695,983-78,192,445(1p31.1; PIGK)，主要信号rs7515509(p < 2.94 × 10^-12)；染色体8:21,773,384-22,270,797(8p21.3; DMTN和PIWIL2)，主要信号rs8192330(p < 2.83 × 10^-7)；以及染色体18:19,748,905-20,248,798(18q11.2; GATA6和CTAGE1)，主要信号rs4800403(p < 1.27 × 10^-7)。
LocusCompare图展示了两个GWAS数据集中特定基因组区域的遗传变异体效应大小，确认了欧洲和南亚人群(包括巴基斯坦拉合尔旁遮普人群)中这些位点的主变异体在CAD和COVID-19之间的共定位(图1A-C；图S2A-C)。这些结果在韦恩图中进行了总结(图1D；表S3)。这三个位点的遗传变异体构成了99%可信集(表S9)。
2.3 局部遗传相关性
鉴于中度至重度住院的COVID-19表型与CAD之间显著的遗传相关性，我们在共同多效性位点上进行了局部遗传相关性分析。在1p31.1位点，观察到欧洲人群(rg = 0.6581, PRG < 2 × 10^-4)中的显著相关性，而在SAS人群中未检测到显著相关性。在8p21.3位点，欧洲(rg = -0.8112; PRG < 5.45 × 10^-6)和SAS祖先(rg = -0.8788; PRG < 6.92 × 10^-8)均发现强烈逆相关。最后，在18q11.2位点，欧洲(rg = 0.4767; PRG < 7.87 × 10^-5)和SAS祖先(rg = 0.9226; PRG < 7.92 × 10^-6)中均维持着积极的相关性(表1)。
2.4 共同多效性信号
在欧洲人群中，精细定位将1p31.1位点的rs2133204确定为CAD的主要信号。该信号与危重患者组和中度至重度住院患者组中COVID-19的主要信号rs7515509重叠(PPH4(abf) = 0.70和0.94，分别；表2；图2A,B)。强大的成对连锁不平衡(D' = 0.97, p < ×10^-4)证实这些重叠变异体在遗传上是连锁的(图S4A；表S4)。
在8p21.3位点，危重组的信号rs8192327与CAD信号rs56390102共定位(PPH4(abf) = 0.70; D' = 0.64, p < ×10^-4)，而中度至重度住院COVID-19组的主要信号rs8192330与CAD信号rs56408342共定位(PPH4(abf) = 0.85; D' = 0.98, p < ×10^-4；表2；图2C,D；图S4B；表S4)。值得注意的是，一般SARS-CoV-2组在1p31.1和8p21.3位点均未观察到显著共定位。
在18q11.2位点，我们观察到所有COVID-19表型的一致共定位证据。危重COVID-19组的主要变异体rs4800403与CAD信号rs16967171共定位(PPH4(abf) = 0.98; D' = 0.98, p < ×10^-4；表2；图2E；图S4C；表S4)，而同一变异体rs4800403在中度至重度住院COVID组与CAD变异体rs3813126重叠(PPH4(abf) = 0.93; D' = 0.98, p < ×10^-4；表2；图2F；图S4C；表S4)。此外，一般SARS-CoV-2组显示rs16967171与CAD之间的强共定位证据(D' = 1.0, p < ×10^-4; PPH4(abf) = 0.99)(表2；图2G；图S4C；表S4)。
多效性信号通过Coloc贝叶斯框架进行精细定位，并与Sum of Single Effects (SuSiE)回归模型在共定位位点(1p31.1、8p21.3和18q11.2)上整合。LD度量矩阵从1000基因组计划(1KGP)构建，用于欧洲和南亚(SAS)人群。该分析利用来自CAD和三种COVID-19表型的荟萃分析总结数据，定位了两种性状的因果信号。共定位证据使用来自近似贝叶斯因子(ABF)的后验概率(PP)量化，如以下方法所述。
在SAS血统中，包括巴基斯坦拉合尔旁遮普人群，我们确定了来自危重COVID-19组和CAD在8p21.3位点的共享遗传信号rs56390102，具有强有力的共定位证据(PPH4(abf) = 0.74; D' = 1.0, p < 1 × 10^-4；表2；图2H；图S4D；表S4)。然而，在该位点对中度至重度住院组和一般SARS-CoV-2组均未观察到显著共定位。
在18q11.2位点，危重和中度至重度住院表型的主要信号rs4800403分别与CAD信号rs16967171和rs12958355重叠，置信度高(PPH4(abf) = 0.98和0.74；D' = 0.92, p < ×10^-4；表2；图2I,J；图S4E；表S4)。在一般SARS-CoV-2组中，rs16967171与CAD信号rs12958355共定位(PPH4(abf) = 0.99; D' = 0.92, p < ×10^-4；表2；图2K；图S4E；表S4)。在1p31.1位点对中度至重度住院组和8p21.3位点对一般SARS-CoV-2组均未检测到任何共定位证据。
在欧洲样本中，主信号rs7515509与1p31.1位点上邻近的关联信号显示强连锁不平衡(图S4A；表S4)。在8p21.3位点，主信号rs8192330与来自COVID-19和CAD队列的所有鉴定信号显示高遗传连锁(图S4B；表S4)。在18q11.2位点，主信号与关联于任一疾病或CAD的代理(次级)信号显示显著连锁不平衡(图S4C；表S4)。对于SAS人群，观察到所有精选信号对两种疾病均显示相似的LD模式(图S4D；表S4)。
2.5 CAD与COVID-19之间的因果关联
2.5.1 前向孟德尔随机化分析使用精选GWAS数据集的前向GSMR分析显示，在三个基因组区域存在CAD对COVID-19风险的统计学显著因果效应(图3；表3)。在1p31.1(β^xy = 4.92, PAdj(forward-GSMR) < 4.21 × 10^-3)、8p21.3(β^xy = -0.61, PAdj(forward-GSMR) < 3.19 × 10^-2)和18q11.2(β^xy = 2.07, PAdj(forward-GSMR) < 2.30 × 10^-6)观察到显著的因果估计值。在GSMR分析过程中识别的HEIDI异常值，即违反MR核心假设的遗传变异，包括rs1909203、rs6995980、rs116825679、rs73225858、rs177990、rs579332、rs678308和rs542228，被排除以确保工具变量提供更可靠、无偏的CAD与COVID-19之间直接因果关系估计。
2.5.2 反向MR分析反向GSMR分析显示，在两个基因座处存在COVID-19对CAD风险的显著因果效应：8p21.3位点(β^zx = 0.10, PAdj(reverse-GSMR) < 2.20 × 10^-4)和18q11.2位点(β^zy = 0.15, PAdj(reverse-GSMR) < 1.72 × 10^-7)(图3和表3)。相比之下，1p31.1位点(Chr1:77695983-78192445)显示无显著关联(β^zy = 2.4 × 10^-3, PAdj(reverse-GSMR) < 0.83)(图3；表3)。在反向GSMR分析过程中识别的HEIDI异常值，包括rs116825679、rs56408342、rs73225858、rs177990、rs579332、rs678308和rs542228，被从分析中排除。
2.6 共同基因座上的可能因果基因
我们应用mBAT-Combo框架，使用hg38参考基因组的GENCODE(v.40)，对来自精选GWAS数据集的共享分子病理学进行分析，以确定候选基因。在1p31.1位点，我们鉴定出四个基因(AK5、PIGK、USP33和ZZZ3)，与主信号rs7515509(p < 2.94 × 10^-12; PmBAT-Combo < 9.08 × 10^-6)空间相关联，作为可能的候选基因(图4，表4)。在8p21.3位点，我们发现18个基因(DMTN、FHIP2B、DOK2、XPO7、NPM2、FGF17、NUDT18、HR、HRURF、REEP4、LGI3、SFTPC、BMP1、PHYHIP、POLR3D、PIWIL2、SLC39A14和PPP3CC)与主rs8192330(p < 6.46 × 10^-6; PmBAT-Combo < 2.83 × 10^-7)空间相关联。在18q11.2位点，我们发现CTAGE1和GATA6作为与多效性信号rs4800403(p < 1.27 × 10^-7; PmBAT-Combo < 1.43 × 10^-6)空间相关的候选基因(图4，表4)。LocusZoom图可视化了它们的基因组位置、统计显著性、基因位置和SNP的LD模式(图4，表4)。
2.7 COVID-19病例的表达谱和候选基因确定
标准化后，主成分分析(PCA)确认了有效的样本缓解，因此保留了36个COVID-19和37个健康样本，包含60,603个观察结果(基因)用于进一步分析(图5A)。没有应用批次校正，PCA中未观察到明显的批次相关结构。DESeq2鉴定出PBMCs中3728个差异表达基因，log2倍数变化值范围从-6.72到11.34(P(Adj)-DESeq2 < 0.05；|log2FC| ≥ 1表示上调基因，|log2FC| ≤ -1表示下调基因)(表S5)。在显著基因中，1963个基因在COVID-19患者中上调，1765个基因下调(表S5)。
将差异表达基因(表S5)与我们确定的基因(图4，表4)进行交叉匹配，验证了DMTN和PIWIL2作为顶级候选基因(表5，表S5)。DMTN(P(Adj)-DESeq2 < 1.60 × 10^-25, log2FC = 2.42)在COVID-19患者中上调5.35倍，而PIWIL2(P(Adj)-DESeq2 < 4.21 × 10^-2, log2FC = -2.18)下调4.53倍(图5B，表5)(表S5)。
表达谱进一步验证了邻近多效性，即信号变异体与多个邻近基因表达相关联的现象。我们观察到多效性变异rs8192330(p < 2.83 × 10^-7)与DMTN(P(Adj)-DESeq2 < 1.60 × 10^-25)和PIWIL2(P(Adj)-DESeq2 < 4.21 × 10^-2)表达的邻近多效性关联(图5B；表5)，变异rs7515509(p < 2.94 × 10^-12)与1p31.1位点PIGK(P(Adj)-DESeq2 < 2.23 × 10^-2)表达关联(表S5)。
2.7.1 层次聚类
我们观察到健康和COVID-19样本之间清晰的转录组分离不明显，除非分析使用clustering_distance_cols = "binary"进行。树状图(图5C)显示了基因如何基于所有样本中两个临床组间表达模式相似性进行层次聚类。树状图分支上"较近"的基因在两组间表达水平更相似。热图显示DMTN在COVID-19中上调，而PIWIL2在健康人中上调。
2.7.2 基因集富集分析和COVID-19感染改变的通路
PBMC转录组数据的基因集富集分析(GSEA)显示，在与DMTN(几乎全部上调)和PIWIL2(几乎全部下调)相关的途径中，与健康人相比，COVID-19患者的显著改变(图6A-C；表S6和S8)。DMTN参与几个关键生物途径，包括铁代谢以及多个基因本体生物过程(GOBPs)，包括Fe^2+/Ca^2+稳态、细胞内离子稳态、红细胞稳态、成纤维细胞迁移、伤口愈合及其调控以及细胞骨架组织调控(图6A,B；表S6和S7)。
在上调的血红素代谢HALLMARK通路中，响应谷胱甘肽通路(SLC7A11、GCLM、NCOA4和EPOR)(表S6)和血红素生物合成(ALAS2、FECH和SLC4A)(表S6)的基因签名上调。在富集的GOBP中，特别是Fe^2+稳态，通过上调关键铁调控基因(SLC40A1、FTH1)(表S6)突出显示。FTH1编码H-铁蛋白，是细胞内铁存储、分布的重要蛋白，也是重要的炎症标志物[32]。在与DMTN相关联的其他上调GOBP通路中，包括成纤维细胞迁移、伤口愈合和伤口愈合调控(图6A,C；表S6和S7)。所有DMTN相关的通路详细信息见表S7。同样，基因集富集分析(GSEA)报告PIWIL2与显著下调的生物通路相关联：细胞质翻译和mRNA代谢调控(图6C)。
3. 讨论
本研究旨在量化COVID-19与冠状动脉疾病(CAD)之间的遗传联系，以及连接两种性状的共享基因结构和其相关的细胞机制。在本研究中，我们为COVID-19与冠状动脉疾病(CAD)之间共享的遗传易感性提供了有力证据。我们观察到全基因组范围和位点水平上的显著正向遗传相关性。本研究的一个重要方面是欧洲和南亚(包括巴基斯坦拉合尔旁遮普人)人群中遗传相关性的一致性。中度和重度COVID-19患者群体对CAD的易感性均增加。这种增加的易感性已在欧洲(EUR)和南亚(SAS)祖先中观察到(表1)。拉合尔旁遮普人群共享这些遗传风险标记的发现表明，COVID-19与CAD之间的联系不是特定于某一人群的，而是一个全球性生物学现象。尽管相关性大小较低，但所有三个组别的统计显著性水平证实了遗传重叠的有效性，这得益于大型基因组提供的足够力量。
CAD与COVID-19之间的观察到的全基因组遗传相关性较低，范围在0.10-0.15之间，但统计学上显著。大样本量提供了足够的统计能力来检测即使是名义上的局部关系。最近的一项综述发现，许多从COVID-19康复的患者继续经历并发症，包括冠状动脉疾病(CAD)，即使没有可检测到的病毒感染[29]。临床含义表明个体对严重病毒结果和心脏病都存在"双重风险"。虽然有几项研究表明，与急性感染后两至三年相比，COVID-19显著增加了CAD和主要不良心脏事件的风险[4,33,34]，但本研究未包括纵向后COVID队列、新发CAD随访、调整后的风险比、置信区间或流行病学控制混杂和监测偏差。系统性炎症和内皮功能障碍构成了这些结果的共享病理生理机制[11-13]。这些结果与先前研究一致，细微差异可能由于方法学和数据集的差异[14,35]。
在本研究中，我们确定了24个与COVID-19和CAD相关的共同风险位点(表S1)。我们的结果与Guo等人一致，他们使用多性状分析的PLEIO方法检测到10个共享位点[36,37]。使用HyPrColoc和精细定位(SuSiE)使我们能够确定特定的遗传信号，这些信号连接了这两种疾病。许多基因组区域在共定位中显示物理上的"巧合"，在相同区域包含每种疾病的单独因果变异体。这表明，虽然这些基因组联系对两种疾病都很重要，但功能影响基本独立(表S1)。
本研究确定了3个关键的多效性位点1p31.1、8p21.3和18q11.2，在这些位点上，特定的遗传变异体同时影响两种疾病(表2；图2；表S2和S4和图S4A-D)。我们发现了高置信度证据(PPHyPrColoc > 0.75)，表明单一因果变异体影响两种特征[38]，如本研究所述。这些代表了急性病毒感染严重程度与慢性心血管疾病之间最直接的生物联系。1p31.1位点的高连锁不平衡表明变异体一起遗传，创建了对中度至重度COVID-19和CAD的统一风险区块(表2；图2；图S4A-D，表S4)。Pietzner等人使用HyPrColoc确定了SARS-CoV-2感染中涉及的宿主蛋白的基因结构[39]。
8p21.3位点在欧洲和南亚祖先中显示出强烈的负遗传相关性。这表明，虽然该位点是共享的，但在该特定位点处的风险的遗传方向性可能在不同表型间以不同方式起作用。18q11.2位点在南亚祖先中显示出最强的相关性(表1)。位置候选基因GATA6(表4)是一个转录因子，对心脏和肺修复至关重要，可能是严重肺炎和冠状损伤的潜在共享驱动因子。先前研究已经证明GATA6在这两种疾病中的参与[40,41]。
我们的孟德尔随机化分析为COVID-19和CAD之间的因果关系提供了关键见解。前向孟德尔随机化分析确定了CAD对三个特定基因座上COVID-19风险的遗传易感性(图3；表3)。这些发现表明，与CAD相关联的生理状态或通路(如慢性炎症或血管脆弱性)可能为严重病毒感染创造了一个预处理环境。反向孟德尔随机化分析探索了COVID-19对CAD发展的贡献(图3；表3)。1p31.1位点显示无显著反向因果关系，这表明虽然CAD会影响COVID-19，但反之则不然。这些发现为临床观察提供了解释，即心脏病与COVID-19密不可分。8p21.3和18q11.2位点的双向因果关系表明存在一个反馈循环，其中心血管脆弱性恶化病毒感染，而由此产生的病毒感染又加速CAD。这些结果强调了对COVID-19幸存者进行长期心血管监测的必要性，特别是那些具有涉及这些特定基因座的遗传易感性的人。流行病学和实验证据表明，冠状病毒感染显著增加了主要不良心脏和血栓事件的风险[5-10]。相反，先前的肥胖、心力衰竭和缺血性心脏病是增加冠状病毒感染易感性、严重程度和长新冠综合征发展的主要风险因素[4]。
整合mBAT-Combo框架与来自外周血单核细胞(PBMCs)的转录组数据，确定了可能驱动这两种疾病共享病理的候选基因列表(图4；表4和表5，表S5)。在1p31.1(rs7515509)位点，鉴定出四个基因(AK5、PIGK、USP33和ZZZ3)。PIGK关联尤其显著，因为通过表达谱分析验证(表S5)。在8p21.3位点(rs8192330)，确定了18个候选基因，包括DMTN、PIWIL2、FHIP2B、DOK2和SFTPC(图5；表5；表S5)。该位点的高数量基因表明一个复杂的调控环境，其中多个生物通路可能受影响。对于18q11.2位点(rs4800403)，确定了转录因子GATA6和CTAGE1作为优先候选基因(表4)。鉴于GATA6在心血管和肺发育中的作用，它仍然是介导这两种疾病中组织修复的主要候选因子。我们的空间发现与先前研究一致；例如，与糖尿病和肥胖相关的变异包括FTO的86个内含子变异[42]，其中主SNP(rs9930506)显示与IRX3基因调控相关的空间关联。同样，染色体21上基因间区域的SNPs(rs1297265、rs1736020和rs2823286)与远端NRIP1基因相关，而非更近的USP25基因[43]。
整合转录组谱和基因集富集的分析揭示了这些共享变异如何驱动在严重COVID-19和CAD中观察到的系统性损伤。功能分析证实，DMTN和PIWIL2不仅巧合地位于风险变异体附近(表4和表5，表S5)；它们在COVID-19感染期间活跃失调。CAD和COVID-19之间的共享基因结构可能表现为双重负担：铁失调和氧化应激(DMTN)以及肺部/血管防御受损(PIWIL2)。这些发现为理解为何某些患者在遗传上"预备"严重病毒结果和长期冠状动脉损伤提供了生物地图。
缺铁稳态、失调的红细胞生成和免疫功能障碍由COVID-19导致可能有助于低效氧运输、炎症失衡和持续症状学[44]，并具有可治疗性。铁和相关氧化应激的病理作用在CAD中同样重要[45-48]。先前研究表明，SARS-CoV-2严重破坏mRNA代谢，包括tRNA氨基酰化和miRNA通路，促进重症患者中观察到的异常免疫反应。通过操纵宿主机制进行复制，病毒诱导高水平的细胞因子产生并损害干扰素信号。这导致显著的代谢转变，如免疫细胞中的线粒体功能障碍。此外，线粒体内的不准确翻译导致氧化应激增加，足以影响蛋白质合成。这种翻译重塑可以通过对易氧化蛋白质合成成分的氧化还原状态的可逆变化介导。在心血管病理学的更广泛背景下，如冠状动脉疾病(CAD)，细胞质翻译在缺血、应激和重塑的细胞应答中起重要作用[49-55]。
4. 结论
总之，我们进行了GWAS后分析，以识别连接两种性状的共享分子特征及其机制。本研究确定了跨不同人群的COVID-19与冠状动脉疾病(CAD)之间的共享遗传易感性，揭示了由炎症和内皮功能障碍等共享机制驱动的"双重风险"。该分析确定了24个共享风险位点和3个关键多效位点(1p31.1、8p21.3、18q11.2)，其中单一变异体驱动对两种疾病的易感性，由GATA6等候选基因介导心血管和肺损伤。CAD和COVID-19之间的共享基因结构可能表现为双重负担：铁调节失调和氧化应激(DMTN)以及受损的肺/血管防御(PIWIL2)。这些发现为理解为何某些患者在遗传上"预备"严重病毒结果和长期冠状动脉损伤提供了生物地图。
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