利用一种新的人工智能方法，哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医师学院（Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons）的研究人员可以准确预测人体任何细胞内的基因活动，从而揭示细胞的内部机制。这项系统描述于最新一期的《自然》杂志，可能彻底改变科学家理解从癌症到遗传疾病的一切方式。
“预测性通用计算模型使我们能够快速而准确地揭示生物学过程。这些方法可以有效地进行大规模计算实验，促进和指导传统的实验方法，”系统生物学教授兼新论文的资深作者Raul Rabadan说。
传统生物学研究方法擅长揭示细胞如何执行其功能或对干扰作出反应，但无法预测细胞的工作方式或细胞对变化（如致癌突变）的反应。“能够准确预测细胞活动将彻底改变我们对基本生物学过程的理解，”Rabadan说，“这将使生物学从描述看似随机的过程转变为能够预测支配细胞行为的系统。”
近年来，随着大量细胞数据的积累和更强大的AI模型的发展，生物学正逐渐向更具预测性的科学转变。2024年的诺贝尔化学奖授予了使用AI预测蛋白质结构的研究人员。然而，使用AI方法预测细胞内基因和蛋白质的活动被证明更加困难。
新AI方法预测任何细胞的基因表达
在这项新研究中，Rabadan和他的同事尝试使用AI来预测特定细胞中哪些基因处于活跃状态。基因表达的信息可以告诉研究人员细胞的身份及其功能。
“以前的模型是在特定细胞类型的特定数据上训练的，通常是癌细胞系或其他与正常细胞差别很大的样本，”Rabadan说。他的实验室的研究生Xi Fu决定采取不同的方法，使用来自正常人体组织的数百万个细胞的基因表达数据训练机器学习模型。输入包括基因组序列和显示基因组哪些部分可访问和表达的数据。
这种方法类似于ChatGPT和其他流行的基础模型的工作方式。这些系统使用一组训练数据来识别底层规则，即语言的语法，然后将这些推断出的规则应用于新情况。“这里也是一样：我们在许多不同的细胞状态下学习‘语法’，然后进入特定条件——它可以是患病或正常细胞类型——并尝试查看我们能否从这些信息中预测模式，”Rabadan说。
Fu和Rabadan很快招募了一个合作团队，包括共同第一作者Alejandro Buendia（现为斯坦福大学博士生，曾在Rabadan实验室工作）和卡内基梅隆大学的Shentong Mo，一起训练和测试新模型。经过对超过130万个细胞的数据进行训练，该系统变得足够准确，可以预测从未见过的细胞类型的基因表达，结果与实验数据高度一致。
新AI方法揭示儿童癌症的未知生物学
接下来，研究人员展示了他们的AI系统的强大之处，要求它揭示患病细胞中仍然隐藏的生物学，具体来说是一种遗传性的儿童白血病。
“这些孩子继承了一个突变的基因，但不清楚这些突变具体做了什么，”Rabadan说，他也是哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心（Herbert Irving Comprehensive Cancer Center）癌症基因组学和表观基因组学研究项目的共同负责人。通过AI，研究人员预测突变破坏了两个不同转录因子之间的相互作用，这些转录因子决定了白血病细胞的命运。实验室实验确认了AI的预测。了解这些突变的影响揭示了驱动这种疾病的具体机制。
AI有望揭示基因组中的“暗物质”
新的计算方法还应使研究人员开始探索基因组“暗物质”的作用——这是一个借自宇宙学的术语，指的是基因组中大部分不包含已知编码蛋白质基因的部分。
“在癌症患者中发现的大多数突变位于所谓的基因组‘暗区’。这些突变不影响蛋白质的功能，且大多未被探索，”Rabadan说。“我们的想法是使用这些模型，我们可以观察突变并照亮这部分基因组。”
目前，Rabadan正在与哥伦比亚大学及其他大学的研究人员合作，探索从脑癌到血液癌的不同癌症，学习正常细胞中的调控“语法”，并了解细胞在癌症发展过程中的变化。这项工作也为理解许多其他疾病开辟了新途径，可能有助于识别新的治疗靶点。通过向计算机模型呈现新的突变，研究人员现在可以获得关于这些突变如何影响细胞的深刻见解和预测。
继其他最近的人工智能生物学进展之后，Rabadan认为这项工作是生物学的一个重大趋势：“这真的是一个极其令人兴奋的新时代；将生物学转变为一门预测科学。”
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