研究人员开发出一种新型化合物，可能彻底改变我们治疗阿尔茨海默病的方式，不仅提供了一种新武器，更可能为对抗这种全球最常见的痴呆症提供了新策略。
虽然目前治疗阿尔茨海默病的药物大多侧重于清除与疾病相关的β-淀粉样蛋白斑块，但这种新化合物采取了根本不同的方法，转而靶向一种特定酶，以治疗性地重新编程神经元的表观基因组——这是一系列可以添加到DNA或从DNA上移除的分子标记，从而改变基因的工作方式。
靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体药物（如来卡尼单抗和多纳奈单抗）在早期治疗时能在一定程度上减缓疾病进展，但至今仍没有经过验证的方法能在人类中逆转阿尔茨海默病引起的认知衰退。
针对另一种蛋白质tau的疗法效果也不理想。
这使研究人员怀疑，我们可能完全想错了阿尔茨海默病——我们关注的只是疾病的标志性蛋白质，而非根本原因。
这种名为FLAV-27的新化合物似乎以更广泛的方式发挥作用，它放大视野，靶向上游的基因表达变化，这些变化通过多种方式推动疾病进展，而不仅仅是通过蛋白质斑块。
第一作者、西班牙巴塞罗那大学神经科学研究所分子生物学家艾娜·贝尔韦尔-桑奇斯表示，这提示了一种新的表观遗传学策略来治疗阿尔茨海默病。
贝尔韦尔-桑奇斯说：“FLAV-27化合物代表了一种创新且前景广阔的方法来治疗阿尔茨海默病，它具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。”
贝尔韦尔-桑奇斯和她的同事指出，虽然单克隆抗体代表了阿尔茨海默病治疗的真实突破，但来卡尼单抗和多纳奈单抗仅能将认知衰退减缓约30%，并且只解决了疾病病理的一部分。
FLAV-27是首个靶向常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（EHMT2，也称G9a）的抑制剂。
G9a参与大脑内的表观遗传调控，能够沉默对脑细胞发育、突触可塑性和记忆处理等关键任务重要的基因。
研究人员解释，FLAV-27通过阻断一种名为S-腺苷甲硫氨酸的分子来抑制G9a，没有该分子，该酶就会失去对基因表达的影响。
他们报告称，抑制G9a似乎有助于平息阿尔茨海默病中出现的表观遗传失调，并恢复脑细胞更典型的功能。
这种新化合物尚未在人体中进行测试——可能还需要一段时间——但它在细胞实验以及线虫和小鼠研究中显示了令人鼓舞的结果。
除了减少实验室培养的小鼠脑细胞中的β-淀粉样蛋白斑块和缠结的tau蛋白外，FLAV-27还显示出能够帮助修复阿尔茨海默病在另一种动物模型——秀丽隐杆线虫中造成的一些损伤。
在这些线虫中，该化合物改善了运动能力，延长了寿命，并增强了为细胞提供能量的线粒体呼吸作用。
在早发性和晚发性阿尔茨海默病小鼠模型中，FLAV-27还恢复了记忆表现、社交行为以及连接脑细胞的信号枢纽——突触的功能。
研究人员表示，这种逆转暗示表观遗传失调可能是连接阿尔茨海默病各种病理标志的核心机制，而不仅仅是疾病的副作用。
这种新化合物与其他候选药物一样显示出潜力，但仍面临漫长道路才能开始人体试验，包括至少两种动物物种的毒理学研究以及其他监管步骤。
该研究发表在《分子疗法》杂志上。
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（koto_feja/Canva）
在阿尔茨海默病中，异常蛋白质聚集形成细胞间（棕色）和细胞内（蓝色）的斑块。（NIH/Flickr/公共领域）
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