研究人员发现了一种“缺失环节”的蛋白质TIE2，它驱动着大脑中危险血管异常的生长。这些异常被称为脑海绵状血管畸形（CCMs），影响多达200人中就有1人，可导致中风、癫痫和出血。
该研究揭示，TIE2充当了两个主要信号通路（MEKK3和PI3K）之间的桥梁，正是这些通路导致了这些“桑葚状”病灶的形成。通过用一种现有的口服药物靶向TIE2，研究人员成功阻止了小鼠体内新病灶的形成，为无法手术的脑畸形患者带来了潜在的突破。
关键事实
- 桑葚状病灶：CCM是脆弱、壁薄的血管，一旦出现症状或因位置难以手术，常需进行高风险手术。
- TIE2的发现：TIE2是一种细胞表面受体，它“增强”了告诉血管异常生长的信号。在人类和小鼠的CCM中均发现其过度活跃。
- 精准医学：此前医生考虑阻断PI3K通路，但这些药物副作用严重，因为PI3K对全身至关重要。靶向TIE2是“血管特异性的”，意味着它只针对问题而不破坏健康组织。
- 药物（瑞巴替尼）：一种名为瑞巴替尼的口服药物成功阻断了TIE2，并阻止了动物模型中CCM的发展。
来源：洛克菲勒大学出版社
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已将一种名为TIE2的细胞表面受体蛋白确定为两个关键信号通路之间的缺失环节，这些通路驱动着被称为脑海绵状血管畸形（CCM）的血管异常生长。
这项将于3月27日发表在《实验医学杂志》（JEM）上的研究表明，靶向TIE2的药物可用于预防CCM的形成，CCM如果不加治疗，可导致脑出血、中风和癫痫。
研究人员发现，TIE2在响应增强的信号时增加，导致脆弱的大脑血管形成。图片来源：Neuroscience News
CCM是出现在中枢神经系统静脉和小静脉中的桑葚状血管病变，导致血管壁异常薄且脆弱。它们通常由三个基因之一的突变引起。
这些突变可以是家族遗传的，也可能自发出现：CCM的发生率可能高达200人中就有1人。一旦发现，唯一去除CCM的方法是手术切除，但在许多情况下，它们在大脑中的位置可能使其无法手术。
导致CCM的突变会过度激活血管内皮细胞中的一条信号通路，称为MEKK2-KLF2/4通路。最近的研究表明，这种过度激活会刺激涉及酶磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的第二条信号通路。
抑制PI3K通路的药物可以阻止小鼠体内CCM的形成。但由于PI3K通路在身体许多组织中至关重要，这些药物在人类中具有严重的副作用，并且在长期治疗CCM时可能耐受性差。
“确定内皮细胞如何在MEKK3-KLF2/4通路下游增强PI3K信号，可能为慢性抑制CCM生长找到一种更血管特异性的治疗策略，”宾夕法尼亚大学教授、这项新JEM研究的资深作者Mark L. Kahn说。“然而，增强的MEKK3-KLF2/4功能如何增加PI3K信号的分子机制一直不清楚。”
在这项新研究中，Kahn和同事揭示，这两个信号通路是由TIE2连接的，TIE2是内皮细胞表面的一种受体蛋白，它调节血管发育。
研究人员发现，TIE2的活性在人类和小鼠CCM周围的内皮细胞中都得到了增强。TIE2蛋白的水平因MEKK3-KLF2/4信号增强而升高，这反过来又导致PI3K通路激活增加。关键是，Kahn和同事发现，用一种名为瑞巴替尼（rebastinib）的小分子口服药物抑制TIE2，可以阻止小鼠体内新CCM的形成。
“我们的发现确定了TIE2是MEKK3-KLF2/4和PI3K信号通路之间的关键连接，并表明药物阻断TIE2可能提供一种以内皮细胞为中心的慢性抑制CCM疾病的方法，其副作用比全身性PI3K通路抑制更少，”Kahn说。
关键问题解答：
问：所谓的“桑葚状病灶”对大脑到底意味着什么？
答： 想象一下血管形成的微小、脆弱的一串葡萄。由于血管壁非常薄，它们会向周围的脑组织渗血。这种“渗漏性”正是引发癫痫或在更严重情况下导致全面出血性中风的原因。
问：为什么我们不能直接用现有药物阻止它们生长？
答： 我们试过！但主要的“生长开关”（PI3K）几乎被身体中每个细胞使用。关闭它就像为了修理一个闪烁的灯泡而关掉整栋房子的电源。新发现的TIE2就像是找到了那个灯泡的特定开关。
问：这是否能治愈已经患有这些畸形的人？
答： 虽然手术切除仍然是现有大病灶的标准治疗方法，但这种药物方法旨在抑制。它可能阻止小的、“安静”的畸形发展成危险的，并防止有遗传倾向的家庭中形成新的畸形。
编辑注释：
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关于这项神经学研究新闻
作者： Ben Short
来源： 洛克菲勒大学出版社
联系： Ben Short – 洛克菲勒大学出版社
图片： 图片致谢Neuroscience News
原始研究： 开放获取。
“TIE2连接脑海绵状血管畸形中的MEKK3–KLF2/4和PI3K信号”，作者：Lun Li, Marco Castro, Hiroki Hongo, Jian Ren, Robert Shenkar, Rashad Jabarkheel, Siqi Gao, Sweta Narayan, Maxwell Frankfurter, Alan T. Tang, Jisheng Yang, Mei Chen, Jenna Bockman, Patricia Mericko-Ishizuka, Roberto Alcazar, Georgio Sader, Javed Iqbal, Serena Kinkade, Rhonda Lightle, Andrew K. Ressler, Xianghu Qu, H. Scott Baldwin, Douglas A. Marchuk, Issam A. Awad, Jan-Karl Burkhardt, Michael Potente, and Mark L. Kahn. 《实验医学杂志》
DOI: 10.1084/jem.20251374
摘要
TIE2连接脑海绵状血管畸形中的MEKK3–KLF2/4和PI3K信号
脑海绵状血管畸形（CCM）是中枢神经系统的血管病变，可导致中风和癫痫。
侵袭性CCM生长遵循内皮细胞二次打击机制，其中增强的MEKK3–KLF2/4信号刺激PI3K信号，但这些通路如何连接尚不清楚。
在此，我们使用人类CCM标本、两种CCM疾病小鼠模型和原代人内皮细胞来研究主要内皮生长因子受体VEGFR2和TIE2的作用。
我们没有发现CCM病变中VEGFR2信号增强的证据，并且遗传或药物阻断VEGFR2均未减少小鼠模型中的CCM形成。
相反，我们观察到人类和小鼠CCM病变中磷酸化TIE2水平显著升高，MEKK3–KLF2/4驱动的TIE2受体表达诱导，以及在小鼠模型中遗传或药物阻断TIE2后几乎完全抑制CCM形成。
我们的研究确定TIE2是CCM形成过程中MEKK3–KLF2/4和PI3K信号通路之间的分子连接，并表明靶向TIE2可能是治疗人类CCM疾病的有效方法。
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