协调药品创新的监管框架
Celeste Frankenfeld Lamm博士
Roger Nosal
Ian Rees
为加速全球制药行业创新技术的采纳，监管机构与行业贸易组织必须扩大合作范围，采取协作方式推动相互依赖与认可，从而简化流程、提升产品质量并改善患者用药可及性。制药行业面临创新的主要障碍源于监管分歧以及新药品和制造工艺开发的高昂成本。监管机构与行业之间的协作对简化流程、提升产品质量保证及改善患者用药可及性至关重要。
实施相互依赖路径可通过允许监管机构利用可信权威机构的现有评估来促进创新技术的审批。监管机构之间的全球协调以及在呈现和解决技术与监管挑战时的透明度，对消除全球创新实施障碍必不可少。
背景
创新有多种定义，可指新颖的创作或想法、新的组合或发明。国际标准化组织（ISO）TC 279创新管理技术委员会将创新定义为"实现或重新分配价值的新实体或已变更实体"¹。在制药行业，创新通常指开发更有效的药品，如新型治疗方式、设备和诊断工具。还包括实施改进制造、增强产品质量保证（例如确保产品一致性并减少产品废弃）以及提高患者用药便利性和可及性的新工艺与技术。
多家监管机构的领导普遍鼓励制药生产技术创新。事实上，几乎所有政府法规都要求申请授权持有者根据不断发展的现行标准，对制造工艺的技术科学完整性、质量和现代化承担相应责任。
这种持续改进的前瞻性方法通过引入变更来实现，使药品能够通过普遍接受的当代科学方法进行制造和验证。例如，随着对亚硝胺存在和/或形成潜在致突变安全风险的集体认知加深，行业被迫评估并在适当情况下采用优化生产工艺以证明必要的控制。同样，新兴的环境问题促使行业调整生产工艺、检测及设施公用工程操作，以证明改进的环境安全性和可持续性。
原则上，创新技术或治疗方式审批与实施的科学技术论证应对所有制药监管机构保持一致。监管机构之间的全球协调能够促进单一创新产品或变更申请的准备与提交，促使收到并回应单一问题清单，并可能实现全球协调审批。监管机构之间有效加速创新的全球协调承诺将推动前所未有的工艺改进与优化，并显著提高产品质量保证。事实上，许多制药制造商已表示有意利用既定控制策略，在监管障碍减少的情况下采用实时工艺监测以及自动化和数字技术²。
这些技术的实施将增加强化绿色化学的机会，并显著减少碳足迹。通过采用这些变革性实践，制药行业可增强对公共卫生需求的响应能力，减少浪费，并为更可持续的未来做出贡献。增强的质量保证和快速响应健康需求的能力促进了弹性供应链的构建，最终使患者和环境受益。
监管机构与行业均认同，通过开发药品改善患者健康从根本上取决于确保适当的产品质量和增加患者用药可及性。这种以患者为中心的关注应成为创新努力的核心。事实上，行业有责任在创新技术开发过程中保持透明度，包括技术与监管挑战。透明度对协调期望和促进创新实施以有效确保高质量药品的可靠性至关重要。
相互交织的行业与监管挑战限制了新技术的推进。行业自我设定的障碍，如对充足且可持续的短期和长期投资回报率（ROI）衡量不精确、对知识产权保护的担忧，以及全球监管审批一致性与时效性的不可预测性，限制了行业持续改进生产工艺和采用创新技术的承诺。
尽管众多行业与监管联盟及工作组致力于促进全球监管协调，但关于新技术和新型治疗方式的分歧监管期望仍是创新的障碍。协调挑战的一个显著例子是漫长的监管时间线，据估计在全球批准和实施单一批准后变更需要五年以上。
本文提议强化全球监管机构之间的多项战略举措和相互依赖方法，并采用战术和操作路径，以有效加速创新技术的审批与实施。诸如国际药品监管机构联盟（ICMRA）等联盟的领导层已确定选项并开发试点项目，以证明相互依赖的有效性。此外，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）为全球协调的技术标准提供指导。然而，缺乏有效途径将这些协作机会付诸实践仍是制约因素。因此，我们主张建立一个独立的协作组织，包括监管机构、制药赞助商、制造商、设备和材料供应商、患者权益基金会及政策制定者的代表，共同开发消除全球创新障碍的简化路径。
解决监管协调问题
监管机构认识到创建激励措施以促进制药生产现代化和创新的重要性。为此，ICMRA最近认可并赞助了探索性试点项目，以改善全球监管机构之间的协调，特别强调创新。同样，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已采取前瞻性措施，通过组建专门团队指导这些技术通过监管流程，促进创新技术的开发与推进。
增强的质量保证和快速响应健康需求的能力促进了弹性供应链的构建。这种弹性供应链最终使患者和环境受益。
行业经验表明，这些努力和方法在改善沟通、透明度和参与方面 largely 积极有效²,³。促进创新的另一条途径是相互依赖与认可，这为监管机构之间的审批和技术实施协调创造了机会。在此框架下，一个机构进行的评估或检查可被其他机构接受，从而加快评估、检查并简化整体监管流程。几个近期案例说明了监管机构促进创新的努力的可行性与挑战。
ICMRA试点项目
ICMRA协作评估和检查试点项目将监管机构聚集在一起，作为一个团队评估批准后变更或混合检查，目标是提供单一的同步结果。在进行中的试点中，ICMRA认识到需要在单一平台上共享信息，以简化设施和批准后变更（PAC）的协作评估。
"CMC[化学、制造和控制]审查的进一步相互依赖要求相同产品、相同设施和相同变更的数据以相同格式提交[例如，遵循ICH M4Q、M8等指定的协调标准]。这也要求监管机构对申报方提交的具体数据期望、CMC相关监管审查标准及其评估结果达成一致"⁴。
参与ICMRA等协作流程也可培养机构间实施相互依赖或认可所需的信任，因为它们对审查或检查流程有深入了解。
ICMRA、ICH、IPRP和PIC/S工作计划
ICMRA、ICH、国际药品监管机构计划（IPRP）以及药品检查公约和药品检查合作计划（PIC/S）共同制定了联合工作计划，旨在加强国际合作⁵。各组织已确定促进更大协调的步骤，范围从监管机构对IPRP开发的质量评估工具使用情况的调查，到评估对关键药品质量信息进行国际协调的唯一标识符的需求。
制药公司协作
多家制药公司已与国家监管机构在公司发起的相互依赖试点项目中合作。在赛诺菲相互依赖试点中，21个国家监管机构同意参与，允许赛诺菲为疫苗备案和包装活动的批准后变更提交单一档案及加拿大卫生部的评估报告。
根据协议，参与机构将在六个月内批准该变更。世界卫生组织（WHO）建议对主要批准后变更的审查期为⁶。罗氏-安可利斯协同相互依赖试点与赛诺菲试点类似，遵循WHO相互依赖原则，使跨监管机构能够查看批准后变更的评估⁷。
参与机构在安可利斯平台上提交审查问题，该平台为所有机构提供了查看问题和罗氏回应的集中位置。安进公司也使用安可利斯平台进行了相互依赖试点，以增强参与监管机构的可见性⁸。在此试点期间，相关机构访问了各机构在审查参考国家对主要变更的评估后提交的信息请求，以及安进公司的相应回应。
阿斯利康也使用预定义的相互依赖参数进行了两次相互依赖试点。这些参数包括协议核心包不包含市场特定要求、不进行本地测试，以及依赖机构将遵循预定义的时间表⁹。EMA为这些公司发起的试点提供了支持，邀请制药公司联系EMA参加与国家当局的启动会议，并对用作相互依赖程序参考的评估报告提供澄清¹⁰。
ISPE调查
ISPE创新障碍调查于2023年底完成。初步报告证实，全球监管分歧和行业在缺乏积极投资回报率的情况下不愿投资创新技术是影响创新意愿的主要因素¹¹。
WHO框架
除了作为处于高级别绩效水平的监管机构的透明和循证路径外，WHO认可监管机构（WLA）框架旨在促进监管协调、方法协调和国际合作¹²。
监管指导的现状
监管指导中已存在一些相互依赖和认可的案例。例如，英国药品和保健品管理局（MHRA）建立了国际认可程序（IRP）。在此程序下，已从认可的参考监管机构（RR）获得授权的申请人可申请IRP用于上市授权、线扩展、变更和续期。如果RR批准在向IRP申请的两年内，则提交可能有资格在60天内获得批准¹³。其他卫生机构也在试点或建立相互依赖路径¹⁴,¹⁵。
此外，由澳大利亚、加拿大、新加坡、瑞士和英国的制药监管机构组成的准入联盟积极启动申请评估中的工作共享机会¹⁶。工作共享为在全球监管网络中建立和维护监管专业知识提供了重要手段。例如，PIC/S制定了检查标准并推进了GMP检查的协调。这些举措为相互依赖和认可奠定了基础。
在新冠疫情期间，制药行业与监管机构面临加速疫苗审批并向全球民众提供分发和用药可及性的空前挑战。为此，产品开发和商业化范式发生了三方面重大转变以适应这些目标。
- 行业采用并行而非顺序的产品开发方法，同时开发原料药、制剂和给药设备。
- 行业代表持续与监管机构接触。增加的沟通和透明度促进了快速开发和改进决策。
- 监管机构直接相互沟通并相互认可申请审批、检查和测试。
没有这些适应措施，全球疫苗的快速开发、审批和分发将不可能实现¹⁷-²⁶。也许最重要的是，这些方法证明行业和监管机构能够在适当激励下有效协作推进技术开发。相互依赖与认可的概念结合增加的透明度和沟通，可能是最明显持久且适用的方法，以改善创新技术和治疗方式的推进。
上述举措以及对新冠疫情期间的空前响应反映了建立创新实施简化路径的渐进进展。尽管监管机构采取的措施有效激励行业开发和采用某些技术进步——如过程分析技术和连续制造——但行业采用技术创新的程度和速度仍然有限且缓慢。
投资创新技术的效益
制药行业仅在严格评估成本、影响和结果后才会进行创新开发。行业投资创新必须有合法且切实的激励措施，而积极的投资回报率是开发和实施创新技术的主要理由。对行业的价值通过提高生产力、改善产品质量保证和扩大全球患者用药可及性来衡量。这些激励措施并非相互排斥，而是作为关键因素与主要受监管可接受性影响的预期投资成本相平衡。
监管机构很少解决创新的财务影响，因为这超出了药品监管的范围。然而，理解成本的重要性对促进创新至关重要。创新决策主要由经济因素驱动，这些因素通常是对几个关键问题的回应：
- 创新技术何时会产生积极的投资回报率，这种收益将如何转化为成本节约？
- 这种新技术或治疗方式是否是多种产品的合法平台？
- 质量保证水平的提高是否能证明投资和维护创新技术或治疗方式的成本合理？
- 此创新是否会被全球监管机构以相同期望接受，还是会存在可能使实施复杂化或延迟的重大分歧？
对这些问题的回应在很大程度上决定了是否推进技术创新和生产工艺优化。因此，监管可接受性和协调的影响不容低估。
创新技术的有形效益通常不如投资新基础设施、设备或设施的具体可测量成本那么直接。实施前量化质量保证和生产力的改进可能特别具有挑战性，新技术的启动可能需要大量准备时间来解决初始操作问题。创新的采用和全面实施与加速向患者提供药品的强烈愿望相吻合。因此，创新的经济效益最好在产品生命周期内进行评估，而这并非精确可预测。
此外，生产工艺、控制和分析方法的持续改进受到各种障碍的阻碍。安装和实施非标准技术时遇到的延迟以及为建立和维护创新而投资新基础设施的高成本经常决定投资回报率是否合理。分歧且不一致的全球监管可接受性导致额外的延迟和成本，特别是在等待大量监管机构批准时必须同时维持不同技术（例如批次和连续制造）。
全球监管分歧
在当前的药品监管格局中，建立满足所有全球监管机构的单一监管申请的目标仍属理想，这突显了行业面临的复杂性和挑战。尽管ICH取得了重大进展，但不同地区的具体要求仍然存在，不仅体现在正式指南中阐明的适应措施中，还体现在超出这些指南标准的国家特定期望中。
这些差异因各司法管辖区对相同指南的不同解释和应用而进一步复杂化，反映了不同的监管文化、风险容忍度、法定主权和地方优先事项。缺乏统一性意味着在某一地区被认为可接受的创新技术监管申请内容可能在另一地区面临额外审查或需要增加信息、数据或修改。这种程度的分歧导致审批和实施效率低下和延迟，并增加了成本，使供应链完整性复杂化。
此外，众多地方和国家机构的参与使监管格局变得分散。每个机构负责不同领域，如环境评估（即排放、水和土壤污染物）；健康和安全标准；消防和疏散协议；供应链道德；网络安全；以及数据管理。这些机构在世界各地不同的立法框架下运作，进一步放大了复杂性。这些因素共同导致审批过程时间延长和不确定性增加，对制药创新和新技术的全球实施构成重大挑战。
全球监管分歧对创新的影响是一个长期问题。目前，与持续改进相关的批准后变更的全球审批存在长期且重大的监管滞后²⁷。来自"质量单一声音"倡议的一篇近期综述文章收集了18家全球制药公司的批准后变更数据，揭示了一个严峻现实：在收集数据的三年期间，156个国家中只有一个国家在六个月内批准了所有变更²⁸。尽管2019-2021年的调查期与全球大流行重叠，这可能影响了时间线，但数据仍然说明了批准后变更的审批时间自大流行前就开始增长，并继续对全球产品构成挑战²⁹-³¹。
这种情况因已批准信息的差异而加剧，即使产品和工艺相同。特别是，最近的一个消息来源强调，药物产品控制策略的概念——这是在ICH Q8下采用并在ICH Q9、Q10、Q11和Q12中加强的全球协调创新监管方法——尚未有效协调。事实上，四个或更多监管机构对监管起始物料策略的全球可接受性不到5%³²。此外，IQ联盟的同一调查表明，为全球分销而在一个地点以一种方式生产的给定产品的通用技术文件的全球可接受性相对较低，不到30%。这种监管碎片化迫使公司遵守几套不同的要求，以分别管理产品获批的多个国家的合规性。
全球监管不一致和重复的可能性显著增加了成本和责任，降低了创新激励的价值。当必须采用多条设备线、设施、产品规格和分歧的监管要求以适应分歧的监管期望或审批时间表时，建立和维护产品供应及时可靠性的全球预测将受到严重挑战。因此，技术创新和优化可能超出经济能力范围，特别是对于仿制药制造商而言，其经济利润微薄且制造设施周转紧张。在此制造范式中纳入创新通常仅限于为单一市场制造的产品或用于多种产品制造的平台技术。
毫不奇怪，行业在没有确保管理监管分歧的成本不会过高的情况下，很难推进创新技术，即使这些技术能改善产品质量。这是因为已建立的ICH指南并非全球接受；即使遵循ICH方法，也存在不协调，而工艺和分析改进需要漫长的审批时间。考虑到全球药品短缺问题，创新采用的障碍更加令人不安。很大一部分药品短缺直接源于质量失败或供应链中断。目前存在的创新技术理论上可以缓解许多这些失败和中断。
例如，监控制造过程并辅助决策的机器学习算法可以减少产品废弃。同样，连续加工和分布式或分散式制造可以提供更大的灵活性，以根据需求变化调整生产量。然而，投资这些技术的成本因全球监管环境的差异而增加。即使所有WHO认可监管机构都协调了对这些创新的期望，许多其他机构尚未这样做，这阻碍了投资。改善全球协调的一个明确激励是减少药品短缺的普遍性。此外，减少监管分歧有助于解决其他挑战，例如：
- 重复的申请评估和设施检查对监管机构和行业都造成了重大负担。
- 监管机构没有足够能力单独参与必要的对话，以使创新技术有效高效地通过监管审批流程。
- 目前，许多监管机构没有能力独立评估包含创新技术的申请或检查创新制造设施。
- 批准后持续改进补充剂的全球审批延迟增加了库存和供应链复杂性及成本，导致药品短缺。
除了制药行业在追求创新时面临的挑战外，考虑大小监管机构面临的资源限制也很重要。这些机构通常预算和人员有限。这意味着他们可能难以建立监管框架或日益复杂药品所需的专业知识。此外，随着工艺的持续优化，这些机构可能也难以拥有及时审查和处理监管申请增加量所需的专门知识和能力。
因此，行业和监管机构有责任合作寻找减少创新采用障碍的解决方案。尽管行业和监管机构已尝试减轻创新技术实施的障碍，但影响充其量是适度的。虽然相互认可协议的成功令人鼓舞，但其益处有限且重点狭窄。简化多个监管机构对批准后优化/创新技术的监管期望、审查流程和审批将为制药行业提供重大激励。随着监管能力限制的减少，监管机构和患者也将受益，从而加速患者获得药品。改善全球协调和可接受性也强调了对可持续提高患者依从性的共同关注。鉴于现有路径面临的挑战和所需的巨大资源，确定长期可持续解决方案至关重要。
提议的解决方案
ICMRA在推进监管创新方面发挥着重要的思想领导作用。然而，将战略协作举措转化为具体协调的操作行动仍存在差距。在协作评估和混合检查试点中，将多个监管机构聚集在一起并达成一致所需的大量资源是一个限制其扩展的约束。ICH已建立协调的科学和技术标准，但不规范各监管机构如何解释这些标准，也不延伸至促进相互依赖和认可的协调国家法定要求或实施框架。
在探索潜在解决方案时，借鉴已建立的相互依赖和认可实例比仅依赖试点项目更有益。值得注意的例子包括通过EMA的欧盟成员国之间的合作，以及民用航空业中观察到的协作实践。
在民用航空业中，双边协议确保航空当局之间的相互认可³³,³⁴。这些协议保证安全标准和认证的相互认可，以实现全球飞行运营和相关服务（如维护），并在最大限度减少行政负担的同时确保严格的安全标准。与EMA模式类似，这些协议基于商定的标准和共享工作，促进认可。制药行业可以从航空业吸取宝贵经验：单一飞机设计符合多个国家的法规，允许其在标准化的性能和安全要求下进行国际运营。飞机合规性的标准化以及协调的航空旅行标准由协作监管协调管理。
航空业成功的协作方法可以通过扩展确保全面全球覆盖和统一监管框架及路径的现有监管项目，在制药行业中得到反映。EMA依赖于合作的特定要素：协调，使国家监管框架保持一致；协作，涉及数据、专业知识共享和参与EMA委员会；以及认可，其中监管决策（包括GMP授权）被相互承认。这些要素的成功依赖于一套公认的标准、对维持这些标准的信任以及利益相关者的合作努力。尽管该系统并非没有局限性，但值得注意的是，欧洲监管机构在以协作和相互认可为特征的框架内运作。
在新冠疫情期间，监管机构与行业之间开放、清晰和定期的沟通是监管敏捷性和适应性的标志，导致创新开发和实施畅通无阻。尽管未来大流行的出现不确定，但创新和复杂新疗法及技术开发的激增带来了监管和操作挑战，需要行业和全球监管机构之间有效的沟通、透明度和协作。因此，建立一个可持续的灵活路径框架至关重要，该框架能够启用和加速创新技术，提高审批效率，减少资源能力负担。监管机构已经面临资源能力限制，并且经常被迫适应申请和检查中出现的各种非标准化技术。
行动呼吁
监管相互依赖、相互认可和协调的有效应用需要一个将行业、监管机构和立法利益相关者聚集在一起的协作和包容性论坛。这样一个论坛可以召集来自不同司法管辖区的领导层，分享专业知识并协调优先事项，利用WHO的全球任务确保广泛代表性。此外，政策制定者的积极参与对于促进超越当前国家立法的必要立法修订至关重要，为创新技术提供灵活的监管路径。
同样重要的是行业团体的参与，以提供对监管瓶颈的实用视角，包括对投资回报率的适当估计，并确定协调工作将产生最大影响的领域。除了应对这些挑战外，该论坛还必须作为将倡议和思想领导力转化为具体协调行动的关键桥梁。通过将这些利益相关者整合到单一协调平台中，该论坛可以推动行动解决方案，弥合思想领导力与实施之间的差距，最终加速全球患者获得创新药品。
联合战略领导力通过以下方式为所有利益相关者提供激励：
- 改善对创新技术全球可接受性的协调期望
- 加速申请审批，特别是那些包含提高产品质量保证的创新技术的申请
- 减少与不同监管承诺相关的合规和供应链复杂性
- 减少对重复监管申请审查和评估所需的容量，包括批准后持续改进补充剂以及重复检查
- 为平台技术建立适当标准的机会
除了建立将概念转化为行动的协作论坛外，行业还应采取措施了解不创新的成本。特别是，行业应关注有形指标，如因工艺不够稳健而导致的产品废弃和因效率较低的工艺而导致的原材料消耗。评估全球监管分歧的长期和即时财务影响也至关重要。市场准入延迟的成本以及管理生产工艺变化、控制策略调整和重复监管申请所需资源的累积增加对全球监管机构、制药公司和患者都有明确影响。
结论
改善批准后变更的全球管理一直是行业关注的焦点。然而，为促进创新采用而实现相互依赖和认可的需求要求监管机构联盟与行业贸易组织采取扩展和协调的方法。迄今为止，采用监管相互依赖和认可的有限努力令人鼓舞²。扩展这些相互依赖项目以解决创新采用障碍，提供广泛协调的接受，无疑将促进行业采用创新的适当财务激励。减少重复申请审查同样将改善监管机构的资源能力。
新药品的发现、开发和交付很复杂。在发现过程中识别的治疗化合物最终成为商业产品的可能性极低，只有约10%进入临床试验的候选药物会产生成品³⁵-³⁷。医学的大多数进步依赖于来自广泛学科的多个贡献者的渐进、进步和协调研究与开发。即使没有创新技术，将这些资产开发成可靠制造且质量保证一致的现成药品也是一项重大任务。创新方式和技术的引入要求监管机构之间保持透明和协调，以继续改善全球患者获得尖端药品的途径。
【全文结束】
