沙库比曲/缬沙坦对高血压性心脏病的影响：REVERSE-LVH随机2期试验
摘要
弥漫性间质纤维化与高血压性心脏病不良预后相关，可能具有可逆性。沙库比曲/缬沙坦可能比单用缬沙坦具有更强的抗纤维化作用。在REVERSE-LVH 2期开放标签试验（clinicaltrials.gov注册号NCT03553810）中，78名原发性高血压伴左心室肥厚（LVH）患者被随机分为沙库比曲/缬沙坦组和缬沙坦组，治疗52周。主要终点是通过心血管磁共振成像评估的间质容积变化。尽管52周时24小时收缩压相似（125±11 vs 126±11 mmHg；P=0.762），但沙库比曲/缬沙坦组的间质容积绝对减少量显著高于缬沙坦组（-5.2±5.4 vs -2.5±3.1 mL；P=0.006）。次要终点显示沙库比曲/缬沙坦在左心室质量、左心房容积、估计左心室充盈压和改善心脏循环生物标志物（N末端B型利钠肽前体和高敏肌钙蛋白T）方面具有显著优势。两组在其他心脏容积、功能和力学指标方面无显著差异。研究显示沙库比曲/缬沙坦在血压控制之外的潜在心肌益处，但需要更大规模研究验证其临床相关性。
研究背景
高血压相关疾病负担中约30%发生在血压控制良好的个体。更新的心力衰竭（HF）分期定义识别出更多处于临床前期的无症状患者。这表明尽管降压治疗具有显著益处，但仍有机会通过改进风险分层和开发超越外周血压管理的治疗方案来延缓/预防症状性心衰发展。
在高血压性心脏病（HHD）中，左心室肥厚（LVH）是对血流动力学和神经激素应激的反应。其病理生理学伴随细胞外基质成分积聚和胶原沉积导致的细胞外容积（ECV）扩张——即弥漫性间质纤维化。这种纤维化通常渐进发展且最初可逆。心肌纤维化显著导致心脏功能障碍、心律失常和冠状动脉灌注减少，最终发展为心衰和不良心血管事件。因此，除了外周血压，弥漫性间质纤维化是增强风险分层和指导靶向治疗的潜在标志物。
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）代表新型药物类别，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并增强利钠肽发挥作用。这种双重作用药物结合了脑啡肽酶抑制剂（沙库比曲）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB；缬沙坦）。沙库比曲/缬沙坦在降低血压和改善射血分数降低型心衰（HFrEF）患者预后方面显示优于传统ARB或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）单药治疗。小鼠模型的临床前研究表明，沙库比曲/缬沙坦可通过抑制血管紧张素II和转化生长因子b1纤维化通路有效减少心肌纤维化并改善心脏功能。
使用心血管磁共振（CMR）无创量化间质容积作为弥漫性间质纤维化指标，本研究旨在比较沙库比曲/缬沙坦与缬沙坦在减少高血压性LVH患者间质纤维化方面的效果。假设52周的沙库比曲/缬沙坦治疗相比缬沙坦能更大程度逆转间质纤维化，且独立于血压控制。
研究结果
研究参与者
共招募80名患者，78名患者成功随机分组（各39例）。平均基线年龄58±11岁，41%为男性。基线24小时平均收缩压和舒张压分别为137±14和81±11 mmHg。两组在临床特征、肾功能和CMR参数方面基线均衡。研究期间体重无变化。
主要研究终点
沙库比曲/缬沙坦组基线间质容积29.2±12.8 mL vs 缬沙坦组28.0±11.3 mL。52周后，沙库比曲/缬沙坦组间质纤维化绝对减少量显著更高（-5.2±5.4 vs -2.5±3.1 mL，P=0.006），组间差异-2.8 mL（95%CI：-4.8至-0.8）。沙库比曲/缬沙坦组间质容积较基线减少18%，而缬沙坦组减少8.9%。调整基线间质容积、既往ACEI/ARB使用和基线24小时收缩压后结果保持显著。
探索性亚组分析显示，24小时平均收缩压>135 mmHg患者中组间差异更显著（-5.2 vs -0.5 mL，P=0.016），而≤135 mmHg患者差异不显著。其他亚组（年龄、性别、左心室射血分数等）未见显著治疗异质性。
次要终点
相比缬沙坦，沙库比曲/缬沙坦显著减少左心室质量（-21.9±25.4 vs -11.0±9.0 g，P=0.014）和心肌细胞容积（-16.0±19.5 vs -8.0±7.1 mL，P=0.019），降低左心房容积（-18.3±16.6 vs -8.6±13.6 mL，P=0.006）和左心室充盈压（-1.8±1.5 vs -0.9±1.1 mmHg，P=0.003），提示舒张功能改善。两组在心脏容积、收缩功能和其他心肌力学指标无显著差异。尽管沙库比曲/缬沙坦组全局纵向应变（GLS）改善具统计学意义（-0.9±2.3 vs 0.2±1.9，P=0.027），但效应量较小且未与其他应变指标改善相关。
血压控制
两组各时间点24小时平均血压相似。52周时，沙库比曲/缬沙坦组24小时收缩压125±11 mmHg vs 缬沙坦组126±11 mmHg（P=0.762）。分别较基线下降13.3±13.1和10.6±13.4 mmHg（P=0.379）。24小时舒张压分别为75±9 vs 75±12 mmHg（P=0.943），下降7.1±7.1 vs 5.6±9.6 mmHg（P=0.426）。
不良事件
治疗耐受性良好。1例沙库比曲/缬沙坦组患者因夜间咳嗽减量后症状缓解。肾功能保持稳定。无重大心血管不良事件（如心衰住院、心肌梗死、卒中或死亡）。
讨论
REVERSE-LVH研究的主要发现是，相比缬沙坦单药治疗，沙库比曲/缬沙坦在高血压性LVH患者治疗52周后可减少弥漫性间质纤维化，同时改善左心室质量、循环心脏生物标志物和舒张功能（左心房大小和估计左心室充盈压）。两组在收缩功能改善方面无显著差异。
本研究通过CMR技术无创量化纤维化，避免了既往抗纤维化治疗研究所必需的侵入性心内膜活检。CMR映射技术的进展使得可以在不同人群中无创研究新型抗纤维化疗法。
ECV分数代表间质与心肌总体积的比率。尽管广泛用于测量间质纤维化，当治疗同时影响心肌细胞和间质成分时其效用可能受限。例如在REVERSE-LVH中，尽管间质和心肌细胞容积均减少，两组ECV分数反而轻度升高，可能因心肌细胞容积减少相对更显著。因此，为更深入理解治疗机制，需单独评估间质和心肌细胞成分，尤其是针对可能影响两者的新型治疗。
心肌纤维化是心衰标志，非所有降压药都具有抗纤维化特性。传统抗高血压疗法中，针对RAAS的ACEI/ARB在逆转HHD心肌纤维化方面显示最大潜力。同样，螺内酯等盐皮质激素受体拮抗剂可减少胶原周转血清标志物并改善超声心动图舒张功能。
作为首类ARNI药物，沙库比曲/缬沙坦主要用于HFrEF，同时也是有效降压药物。尽管在部分国家获批用于高血压治疗，其在高血压患者心肌纤维化逆转方面的疗效尚未确立。通过REVERSE-LVH试验，使用CMR评估间质容积发现，沙库比曲/缬沙坦减少弥漫性间质纤维化的效果是缬沙坦的两倍。两组在整个试验期间血压相似，重要的是分离了沙库比曲/缬沙坦的抗纤维化作用与血压控制的潜在影响。
沙库比曲/缬沙坦还导致比缬沙坦更大的左心室质量逆转，这与既往比较沙库比曲/缬沙坦与奥美沙坦的试验结果一致。总体而言，这些结果强化了沙库比曲/缬沙坦对HHD患者逆向重构的有益影响。
PARAGON-HF试验报告，对于射血分数保留型心衰（HFpEF）患者，沙库比曲/缬沙坦并未显著降低心衰住院率和心血管死亡率。考虑到这些结果，需讨论REVERSE-LVH在PARAGON-HF之后的相关性及其对未来HFpEF试验的潜在影响。
HFpEF是一种表型异质性综合征，由复杂的基础机制和多种共存合并症驱动。这种异质性体现在尽管舒张压梯度（E/e'）相似，但左心室肥厚（LVH）患病率在不同HFpEF试验中差异显著（近期试验中14-50%）。提示可能存在其他导致左心室充盈压升高的因素（如慢性肺病、房颤、慢性肾病）。因此，可能并非所有患者都能从正在研究的HF药物中获益。
为提高未来HFpEF试验的有效性，关键考虑是纳入具有共同驱动病理生理机制表型的患者。这种方法可更精准选择针对特定机制表型的药物。例如，无血流动力学作用的抗纤维化剂吡非尼酮减少了HFpEF患者心肌纤维化。这种间质空间减少但心肌细胞成分未显著变化解释了整体ECV分数的下降。相比之下，沙库比曲/缬沙坦通过血流动力学、利钠肽和RAAS系统作用减少心肌纤维化和肥厚。
高血压治疗效果通常通过血压目标达成度评估，根本目标是减少终末器官并发症（如心衰）。然而，高血压性心脏病重构复杂，外周血压可能无法准确反映心肌异常。间质容积与24小时收缩压呈中度相关（r=0.36，P<0.001），与诊室收缩压相关性更弱（r=0.21，P<0.01）。这对定义LVH高血压患者的最佳血压目标构成挑战，尤其是当血压控制良好时。
由于弥漫性间质纤维化的改善与预后改善相关，间质成为药物再利用和开发的有吸引力靶点。沙库比曲/缬沙坦治疗52周后，间质纤维化减少程度显著高于缬沙坦。观察到舒张功能和循环生物标志物改善令人鼓舞。
REVERSE-LVH研究结果加强了在特定高血压LVH患者中考虑使用沙库比曲/缬沙坦的论证，尤其是那些使用ACEI/ARB未能充分减少间质纤维化的患者。24小时收缩压>135 mmHg（本研究中位数）的患者可能从沙库比曲/缬沙坦获得更大幅度的间质纤维化减少，但这一事后亚组分析结果需未来试验验证。
研究局限性包括：两名参与者（每组各一）使用盐皮质激素受体拮抗剂可能混淆间质纤维化逆转结果；尽管为2期试验，观察到的效应量较小需更大规模临床结局研究验证；既往ACEI/ARB暴露可能引入混杂，但未观察到显著治疗相互作用。
总之，相比缬沙坦单药治疗，沙库比曲/缬沙坦在高血压LVH患者中表现出超越血压降低的心肌益处。然而，需要更大规模和更长期研究确定观察到的效应量的临床意义。
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