根据威尔康奈尔医学院研究人员的一项临床前研究，大脑中的免疫细胞小胶质细胞可以通过附着在斑块上，形成一种外部“胃”，并释放消化酶到空间中，从而部分分解阿尔茨海默病特征性的大β-淀粉样斑块。这些发现最终可能导致增强小胶质细胞分解β-淀粉样斑块能力的疗法。
这项研究于12月6日发表在《Cell Reports》上，显示这种称为消化外噬作用的过程也可能解释了之前关于小胶质细胞可以扩散阿尔茨海默病斑块的矛盾报告。
小胶质细胞是大脑中的清道夫，它们在脑内移动，吞噬微生物、死细胞和碎片等小片细胞垃圾。它们通过包裹物质并将其封装在一个囊泡中来完成这一过程。然后，囊泡将货物运送到细胞内的一个膜结合器官——溶酶体，其中充满了消化酶。研究人员怀疑小胶质细胞也可以分解β-淀粉样斑块，但不清楚这些细胞如何吞噬这些比它们自身大得多的聚集物。
“我们发现这些细胞基本上会将一个溶酶体附着在大的斑块上，并将酶排入该区域，以消化β-淀粉样蛋白。”威尔康奈尔医学院神经科学杰出教授弗雷德里克·麦克斯菲尔德（Frederick Maxfield）表示，他也是该研究的主要作者之一。
考虑到小胶质细胞如何在大脑中吞噬非常大的物质，麦克斯菲尔德想起了巨噬细胞，后者是全身其他部位执行类似清道夫任务的免疫细胞。在他之前的工作中，他的实验室发现当巨噬细胞遇到无法完全包裹的物体（例如动脉粥样硬化斑块中的脂蛋白团块）时，它们会形成一种外部“胃”，利用溶酶体酶逐步消化团块。
为了验证小胶质细胞是否也这样做，由生物化学研究助理教授圣地亚哥·索尔-多梅内奇（Santiago Solé-Domènech）和当时在麦克斯菲尔德实验室攻读博士学位的鲁迪·雅克凯特（Rudy Jacquet）领导的研究团队首先转向培养的小鼠小胶质细胞。
在一系列实验中，他们发现当这些细胞接触到实验室培养皿中的一个大的β-淀粉样斑块时，它们会在斑块周围形成一个部分密封的空间，就像巨噬细胞一样。“小胶质细胞的溶酶体分泌其内容物，并使该区域酸化以激活消化β-淀粉样沉积物的酶。”麦克斯菲尔德说。
接下来，研究团队分析了一个阿尔茨海默病的小鼠模型。共同作者玛丽-伊夫·特伦布莱（Marie-Ève Tremblay），维多利亚大学教授，使用电子显微镜成像脑样本，观察到在斑块上形成的由小胶质细胞构成的口袋，这些口袋具有消化外噬作用的特征。她还在该空间中观察到了溶酶体酶。
小胶质细胞降解斑块，但也已知它们有助于斑块的形成。这种矛盾现象引起了研究人员的兴趣，他们想知道消化外噬作用是否在将阿尔茨海默病斑块传播到大脑其他部分中起作用。
在以前的研究中，研究团队给培养的小胶质细胞加载了较小的斑块片段，即β-淀粉样纤维。当研究人员这样做时，细胞在内部溶酶体中花费很长时间才能分解这些纤维，并最终吐出难以消化的碎片。
在当前研究中，研究团队还给小胶质细胞加载了β-淀粉样纤维，但将这些细胞放置在大斑块附近。“我们看到小胶质细胞试图从外部吞噬斑块，但由于它们已经充满了β-淀粉样纤维，因此会向斑块方向分泌这些较小的碎片。”索尔-多梅内奇说。
小胶质细胞可以在大脑中快速移动，因此在消化一个斑块后可以轻松移动到另一个位置。“因此，如果小胶质细胞开始对另一个大物体进行消化外噬作用，它们可能会将这些β-淀粉样纤维种子释放到新的区域。”麦克斯菲尔德说。
现在研究团队已经在小鼠中观察到消化外噬作用，他们将进一步评估人类细胞是否也使用这一过程。人类诱导多能干细胞可以成熟为多种类型的细胞，包括小胶质细胞，这将使研究人员有机会进行广泛实验。
这项工作部分得到了美国国立卫生研究院下属的老龄研究所和国家心肺血液研究所的支持。
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