康奈尔大学的研究人员发现，较小的细胞核仁可以减缓衰老并延长寿命，这一原理在酵母中得到证实，但同样适用于人类，为新的长寿疗法提供了潜在途径。研究人员表示，保持小核仁可能是维持细胞青春的关键。
这项研究于11月25日发表在《自然衰老》杂志上，可能为延长人类寿命的新疗法铺平道路。它还建立了一个“死亡定时器”，揭示了细胞还有多久会死亡。
随着人们年龄的增长，患癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等健康问题的风险增加。“衰老是这些疾病的最大风险因素，”威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学教授杰西卡·泰勒博士说，“与其分别治疗每种疾病，更好的方法是开发一种能通过预防导致这些疾病的潜在分子缺陷来推迟疾病发生的治疗方法。” 核仁可能是关键所在。
小包
细胞核包含细胞的染色体和核仁，其中存放着核糖体DNA（rDNA）。核仁隔离rDNA，其编码核糖体的RNA部分，即蛋白质合成机器。由于其重复性质，rDNA是基因组中最脆弱的部分之一，更难以维护和修复。如果rDNA受损无法准确修复，可能会导致染色体重排和细胞死亡。
在从酵母到蠕虫再到人类的各种生物中，核仁在衰老过程中会扩大。相反，像限制热量摄入这样的抗衰老策略会使核仁变小。“限制热量摄入会产生许多不同的效果，没有人确切知道它是如何延长寿命的，”泰勒博士说。
泰勒博士和博士后研究员伊格纳西奥·古铁雷斯博士（该论文的第一作者）怀疑保持核仁小可以延缓衰老。为了测试这个想法，他们设计了一种人工方法，将rDNA固定在酵母细胞核膜上，以便控制何时固定和何时不固定。“我们系统的优势在于我们可以将核仁大小与其他所有抗衰老策略的效果隔离开来，”古铁雷斯博士说。
研究人员发现，固定核仁足以使其保持紧凑，小核仁延缓衰老的程度与限制热量摄入相似。
最后的时刻
有趣的是，核仁在整个生命周期内并不是以恒定速率扩大的。它们在酵母生命的大部分时间内保持较小，但在达到某个核仁大小阈值后，核仁突然开始快速生长并变得更大。细胞在达到这个阈值后平均只能再存活大约五次细胞分裂。
“当我们看到它不是线性增长时，我们知道一定有重要的事情发生，”古铁雷斯博士说。超过这个阈值似乎充当了“死亡定时器”，倒计时细胞生命的最后时刻。
在衰老过程中，DNA积累损伤，其中一些对细胞来说可能是毁灭性的。在测试中，团队发现大核仁比小核仁的rDNA更不稳定。此外，当结构变大时，通常被排除在核仁之外的蛋白质和其他因子不再被阻挡在外。就像核仁变得渗漏，让进入的分子对脆弱的rDNA造成破坏。
“凝聚物的整个目的是分离生物反应以帮助它们高效工作，但现在当其他蛋白质进入核仁时，它会导致基因组不稳定性，从而触发寿命的终结，”泰勒博士说。这些蛋白质可能导致染色体重排等问题累积。
接下来，研究人员计划研究核仁对人类干细胞衰老的影响。干细胞具有特殊性，因为它们可以在其他细胞死亡时替代它们。但最终，干细胞会停止分裂，因此研究人员希望利用该项目获得的知识使它们持续更长时间。
“我很高兴我们能够将核仁结构与修复过程联系起来，这种联系可以从酵母到人类都得以保留，”古铁雷斯博士说。
参考文献：“基于核仁大小的死亡定时器触发核仁完整性的丧失和灾难性的基因组不稳定性”由J. Ignacio Gutierrez 和 Jessica K. Tyler 发表于2024年11月25日，《自然衰老》。
DOI: 10.1038/s43587-024-00754-5
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