【摘要】一项合作神经生物学研究揭示了与多发性硬化症（MS）严重快速进展相关的细胞机制。由多学科团队分析人类死后脑组织发表的这项研究显示，加速的神经功能衰退主要由"泡沫状小胶质细胞"驱动——这些大脑免疫细胞在吸收过量受损髓鞘脂肪后，出现病理性过载和结构功能障碍。
这一发现将MS的临床理解从简单的炎症模型扩展，为代谢药物开发和预测性脑脊液生物标志物提供了具体靶点。
【关键事实】
• 小胶质细胞的蜕变：小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，负责清除细胞废物并促进组织修复。在快速恶化的MS患者中，这些细胞吸收了过多分解的髓鞘脂肪，转变为异常的、脂质膨胀的结构，被称为"泡沫状小胶质细胞"。
• 过载瓶颈：在试图清除中枢神经系统损伤的过程中，小胶质细胞被其自身的废物处理系统完全压垮。一旦被脂滴过载，它们失去修复组织的能力，加剧局部慢性炎症，并主动阻碍神经恢复。
• 分子差异：充满泡沫状小胶质细胞的炎症病灶与标准MS病灶相比，表现出截然不同的分子特征。多组学图谱显示，这些泡沫状细胞簇含有特定的、破坏性的脂质谱型，持续维持慢性、侵袭性炎症状态。
• 死后审计：研究人员通过分析荷兰脑库中28名已故MS患者的脑病灶，绘制了这些异常模式。他们利用先进的空间技术，在完全相同的炎症组织位点同时测量了基因活性、蛋白质表达和脂肪浓度。
• 脑脊液生物标志物：该研究确定了与泡沫状小胶质细胞相关的特定脂肪分子，这些分子可潜在地从患者的脑脊液中采集和测量。这一发现为未来诊断生物标志物铺平了道路，可在快速瘫痪发生前很久就标记出高风险患者。
• 靶向脂肪代谢：这些发现与正在进行的药物开发相吻合，评估旨在调节脂质代谢和阻止慢性病灶扩张的新型化合物，其中一些疗法已与罗氏合作进入临床试验。
【来源】荷兰皇家艺术与科学学院
荷兰神经科学研究所、莱顿大学和乌得勒支大学的研究人员Daan van der Vliet及其同事发现了一个可能与多发性硬化症（MS）严重进展相关的重要机制。在快速进展型MS患者的脑组织中，他们发现了大量异常的免疫细胞，这些细胞被脂肪滴过载。
该研究为治疗提供了新线索，以及能够更好预测疾病进展的生物标志物。
当脑小胶质细胞因受损髓鞘的脂滴而病理性过载时，其废物系统失效，转变为加速多发性硬化症进展的"泡沫状小胶质细胞"。
为什么一位患者迅速恶化而另一位却不会？
在MS中，包裹神经纤维（髓鞘）的脂肪绝缘层在大脑和脊髓中被分解。这可能导致神经症状，如行走和视力困难。
MS在每位患者中的进展方式各不相同。有些人可以几十年保持相对轻微的症状，而另一些人在年轻时就严重瘫痪。因此，研究人员长期以来一直试图了解造成这些差异的原因。
在这项新研究中，科学家们聚焦于小胶质细胞：大脑中清除废物并帮助修复受损组织的免疫细胞。然而，在MS患者中，这些细胞会改变形状。它们充满脂肪滴，呈现出泡沫状外观。研究人员称这些细胞为"泡沫状小胶质细胞"。
"我们发现，拥有大量这些泡沫状小胶质细胞的患者更频繁地出现更严重的疾病进程，"研究人员Daan van der Vliet说道。
变得不堪重负的清理细胞
在正常情况下，小胶质细胞帮助清理大脑中的损伤。然而，在MS中，这项任务有时可能变得过于艰巨。研究人员认为，这些细胞吸收了过多受损髓鞘，最终被自身的废物处理系统压垮。
"这些细胞可能试图做些好事：清理损伤，"Van der Vliet解释道，"但它们变得过载，可以说，结果是它们无法再有效促进修复。"
研究人员还发现，含有泡沫状小胶质细胞的脑炎症在分子水平上与不含这些细胞的MS炎症表现非常不同。例如，它们含有参与慢性炎症反应的特定脂肪。
MS的新视角
长期以来，炎症被认为是疾病进展的驱动力，但该研究也表明MS可能比这更为复杂。根据研究人员的说法，他们的工作指向了一个更微妙的过程。
"似乎不仅仅是炎症反应本身，"Van der Vliet说，"这些细胞可能试图清除损伤并促进修复，但这个过程失败了，加剧了炎症，并阻碍了恢复。"
先进技术和人类脑组织
在这项研究中，科学家分析了28名已将大脑捐献给荷兰脑库的已故MS患者的脑组织。研究团队结合了几种先进技术，同时检查了同一MS炎症病灶内的基因活性、蛋白质和脂肪。
研究人员表示，现代技术与脑病理学详细知识的结合尤其关键。
"如今我们拥有可以非常详细地绘制大脑图谱的令人难以置信的先进技术，"Van der Vliet说，"技术很棒，但如果你不能将它们与脑组织病理学联系起来，它们告诉你的相对较少。正是由于荷兰脑库多年来对脑组织进行了仔细研究和分类，我们才能识别出这些异常模式。"
迈向更个性化治疗的可能步骤
从长远来看，这一发现可能有助于改善对MS疾病进展的预测。研究人员发现，与泡沫状小胶质细胞相关的某些脂肪也可以在患者的脑脊液中测量。
"这为开发未来生物标志物打开了可能性，可以帮助医生更早地识别哪些患者有快速恶化的风险——以及哪种治疗最适合他们。"
此外，这些发现与针对MS中脂质代谢和慢性病灶扩张的新药开发进展相吻合。其中一些药物已经在与罗氏合作的临床研究中进行调查。
【资金支持】该研究由两个"引力计划"资助：化学免疫学研究所和化学神经科学研究所。
关键问题解答：
问：为什么大脑自身的清理队伍反而使多发性硬化症变得更糟？
答：这是一个典型的系统过载案例。小胶质细胞带着良好意图进入MS病灶：清理自身免疫攻击留下的脂肪髓鞘碎片。然而，当分解过于剧烈时，这些细胞摄入的脂肪远超其内部废物处理系统能处理的范围。它们膨胀成"泡沫状小胶质细胞"，陷入困境，停止帮助脑修复。
问：研究已故脑组织如何导致能帮助活体患者的测试？
答：通过在荷兰脑库完美保存的组织上使用先进的高清技术，科学家们绘制了这些泡沫状细胞簇内部产生的精确有毒脂肪。因为这些特定的标志性脂肪会泄漏到周围的脑脊液中，医生可以开发非侵入性的脊髓穿刺，在活体患者中早期发现这些破坏性标志物。
问：这是否意味着目前的抗炎MS药物针对的是错误的问题？
答：不是错误的问题，而是不完整的问题。长期以来，MS的进展仅被视为免疫驱动的炎症。这项研究证明快速恶化是一个更复杂、更微妙的代谢失败。这正是该领域正在转向全新药物的原因，包括正在与罗氏合作进行临床试验的候选药物，这些药物专门靶向脂质代谢以保护大脑。
关于这项多发性硬化症研究的新闻
作者： Eline Feenstra
来源： 荷兰皇家艺术与科学学院
联系： Eline Feenstra – 荷兰皇家艺术与科学学院
图像： 图片由Neuroscience News提供
【摘要】
多发性硬化症（MS）是一种慢性神经炎症疾病，脱髓鞘白质病灶累积和扩张，导致不可逆残疾。研究确定了一组与继发进行性MS中病灶扩张相关的独特泡沫状GPNMB+小胶质细胞/巨噬细胞。
通过对人类死后MS病灶的整合脂质组学、转录组学、蛋白质组学、化学蛋白质组学和组织学分析，研究显示含有泡沫状小胶质细胞/巨噬细胞的病灶表现出脂质代谢紊乱、溶酶体应激以及与增强的吞噬作用和抗原呈递相关的标志物，但没有经典的促炎特征。
这些病灶富含氧化脂质、双单酰基甘油磷酸盐和胆固醇酯，并与B细胞浸润和IgG1增加相关。
单酰基甘油脂肪酶（MAGL），一种在含有泡沫状小胶质细胞/巨噬细胞的病灶中富集的脂质代谢酶，被视为潜在的治疗靶点。在脱髓鞘小鼠模型中，抑制MAGL促进了病灶恢复并减少了小胶质细胞增生。
最后，脑脊液中的氧化脂质与泡沫状病灶的比例相关，提示潜在的进展生物标志物。
研究发现紊乱的脂质代谢在慢性MS病理中起作用，并表明泡沫状小胶质细胞/巨噬细胞是靶向进行性疾病的一个有趣细胞类型。
【全文结束】
