小胶质细胞，即大脑中的免疫细胞，通常作为勤勉的守护者，清除入侵者如微生物，并清理细胞碎片——包括阿尔茨海默病典型的斑块。然而，随着大脑的老化，小胶质细胞也会发生变化。虽然一些继续有效工作，但其他的小胶质细胞逐渐失去其保护作用，开始分泌少量的炎症信使。
其中一种信使是白细胞介素-12（IL-12）。通过细致的分析，由柏林夏里特大学医学院神经病理学系主任弗兰克·赫普纳教授领导的研究团队，以及柏林医学系统生物学研究所所长尼古劳斯·拉杰夫斯基教授领导的团队，以及其他合作伙伴，已经确定了IL-12如何触发并加速阿尔茨海默病痴呆症。他们的研究发表在《自然·衰老》杂志上，可能为新的联合疗法铺平道路。
“几十年来，阿尔茨海默病的研究几乎完全集中在淀粉样蛋白β和tau沉积上，而炎症被认为是副作用，”赫普纳说。“直到最近，我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动因素。”
2012年，赫普纳实验室在《自然医学》杂志上报告称，阻断IL-12和IL-23显著减少了小鼠中与阿尔茨海默病相关的脑部变化。“但我们无法用标准技术解开其背后的机制，”赫普纳解释道。他认为单细胞分析可能会提供更有决定性的线索，因此他邀请了拉杰夫斯基合作。
粘连和缠结的脑细胞
在整个生命过程中，细胞根据其遗传指令对外部刺激作出反应。研究人员使用单细胞分析来观察这一过程，重建数千个单独细胞中哪些基因被读取并翻译成蛋白质。
这些分析生成大量数据集，现在可以借助人工智能和机器学习进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离出单个细胞而不损坏它们或引起意外变化。
“在老化的小鼠大脑中——尤其是那些有阿尔茨海默病斑块的大脑中——细胞粘连在一起并且缠结得如此紧密，以至于干净地分离它们几乎是不可能的，”拉杰夫斯基解释道。
他的团队花了几年时间完善了一个变通方法。他们不是从脑组织中分离整个细胞，而是提取细胞核并分析每个细胞中的RNA。通过与公开数据（如艾伦脑图谱）进行交叉参考，他们可以确保他们的方法提供了所有细胞群体的代表性快照。
对于这项研究，他们对超过80,000个细胞核进行了RNA测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞之间的通信。
“我们的团队反复坐在一起试图解读这些高度复杂的数据，”拉杰夫斯基说。“这种早期的精心优化至关重要——没有它，我们无法检测到这些联系。”
当向细胞培养物中添加白细胞介素-12时，会导致神经纤维（粉红色）和少突胶质细胞显著减少，从而导致髓鞘（白色）下降。
IL-12如何损害阿尔茨海默病大脑
IL-12以前主要因其在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的作用而闻名，但现在看来它在阿尔茨海默病进展中起着关键作用。它损害两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，通常产生髓鞘——神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传输至关重要；以及中间神经元，这对认知和记忆特别重要。IL-12与中间神经元结合会导致它们死亡。
一个恶性循环开始了：随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，更多的脑细胞受到损害。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞因清除额外的细胞碎片而负担过重，因而无法清除阿尔茨海默病斑块。
为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人体组织中进行了测试。当赫普纳的团队在细胞培养物和小鼠模型中阻断IL-12时，他们能够阻止疾病相关的变化。哥廷根马克斯普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织电子显微照片也显示了髓鞘结构和神经纤维密度如何随IL-12信号通路的存在与否而变化。
苏黎世大学的脂质组学（质谱分析）确认了富含脂肪的绝缘层的组成发生了改变。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了结果——疾病越严重，组织中IL-12越多。含有少突胶质细胞的人体细胞培养物也对IL-12极其敏感。
潜在的联合疗法
“我们现在对这一机制有了非常详细的了解，单细胞技术起到了关键的催化作用。唯一剩下的问题是IL-12首先影响哪种细胞类型——少突胶质细胞、中间神经元还是同时影响两者，”赫普纳说，他也是德国神经退行性疾病中心（DZNE）神经免疫学研究组组长。
该研究具有直接的意义，因为市场上已经有药物可以阻断IL-12。研究人员希望临床医生能基于他们的发现启动临床试验。“如果这些药物被证明有效，它们将成为治疗阿尔茨海默病的新工具。阿尔茨海默病不仅仅有一个原因。疾病的至少一个轴是由免疫系统控制的，至少在某些患者中是这样。减缓神经退行需要联合疗法，”赫普纳强调。他补充说，这种治疗方法可以从疾病早期开始，因为IL-12可以在血液或脑脊液中测量。
与此同时，Charité和马克斯·德尔布吕克中心的团队正在探索一个新的假设：大脑中的微塑料是否会促使小胶质细胞产生IL-12？
“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应，”拉杰夫斯基建议。“这可能会揭示环境因素与广泛疾病之间的联系。”
尽管尚未得到证实，但两个团队都认为这是一个引人注目且重要的研究方向。
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