综述文章
硒与大脑衰老：重点关注海马神经发生的综合综述
亮点
- •硒通过硒蛋白调控氧化应激、神经炎症和突触可塑性，从而调节大脑衰老过程。
- •硒影响关键分子通路（PI3K/Akt/Wnt和BDNF/TrkB）以增强神经祖细胞增殖。
- •SEPP1-LRP8轴将硒输送到海马体，运动可增强这一系统以促进神经发生。
- •硒防止铁死亡并减少小胶质细胞活化，促进健康的神经发生环境。
- •需要开展大型临床试验和纵向多组学研究，以确认硒在健康大脑衰老中的作用。
摘要
大脑衰老伴随着进行性认知功能下降和神经退行性疾病风险增加，而成年海马神经发生（AHN）在维持认知弹性方面发挥着关键作用。硒作为一种必需微量元素，主要通过整合到硒蛋白中发挥显著的神经保护和促神经发生作用，这些硒蛋白调控氧化应激、神经炎症和突触可塑性。本综述整合了近期关于硒的代谢、生物利用度及其在大脑发育、功能和衰老中多方面作用的最新进展，重点阐述了支撑海马神经发生的机制。硒影响的关键分子通路包括促进神经祖细胞增殖和分化的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/Wingless/整合素（Wnt）以及脑源性神经营养因子（BDNF）/原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）信号通路。通过硒蛋白P及其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）进行的硒转运对海马体获得充足硒以支持神经发生至关重要，研究表明运动可增强这一轴系。硒还通过减轻小胶质细胞活化和炎症小体信号传导来减轻铁死亡、保持线粒体完整性并调节神经免疫相互作用，从而营造神经发生环境。新兴证据表明硒对RNA表达具有调节作用，包括微小RNA修饰，进一步影响神经元健康。尽管临床前和观察性数据前景良好，但临床转化仍受到研究异质性和短期性的限制。未来研究重点应包括多组学研究、纵向队列研究，以及通过政策倡议和精准营养解决全球硒摄入差异问题。通过整合机制见解与临床视角，本综述强调了硒作为可调节因素增强AHN和认知健康的潜力，倡导采用综合转化策略来对抗大脑衰老和神经退行性疾病。
引言
当代医学面临的最严峻挑战之一是不可阻挡的大脑衰老过程，这一过程导致影响全球数百万人的神经退行性疾病和认知功能下降日益普遍（Jiang等，2025）。随着全球人口老龄化加剧，与年龄相关的认知障碍负担日益加重，迫切需要寻找能够维持神经功能并增强抗衰退能力的可调节因素（Deary等，2009；Jellinger和Attems，2015）。这一探索的核心是成年海马神经发生（AHN），即成熟大脑从海马体中的神经前体细胞（NPCs）生成新神经元的非凡能力，海马体是情景记忆、空间定向和情绪调节的关键结构（Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015）。随着个体年龄增长，AHN逐渐减少，与记忆缺陷和阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病易感性增加相关，在这些疾病中，海马萎缩和神经元丢失加剧了认知脆弱性（Moreno-Jiménez等，2019；Toda等，2019）。
新兴研究表明，硒作为一种以抗氧化特性著称的微量元素，可能是对抗与年龄相关AHN减少的潜在保护因素，它通过一系列硒蛋白发挥作用，这些硒蛋白可防止氧化损伤并支持神经可塑性（Labunskyy等，2014；Solovyev，2015）。硒主要通过饮食摄入，来源包括巴西坚果、鱼类、肉类和谷物，但其生物利用度取决于化学形式和土壤含量等环境因素（Fairweather-Tait等，2010；Xie等，2021）。吸收后，硒作为硒代半胱氨酸整合到25种硒蛋白中，这些蛋白协调关键功能，如减少氧化应激、调节甲状腺激素代谢和增强免疫反应（Hariharan和Dharmaraj，2020；Zoidis等，2018）。最近的人体研究发现，亚最佳硒水平会加速生物衰老，这通过表观遗传时钟得以揭示（Vetter等，2025）。在动物模型中，硒补充已被证明通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）-糖原合成酶激酶3β（GSK3β）-wingless/int（Wnt）等关键信号级联来增强AHN和神经发育，从而改善老年或疾病状态下的认知障碍（Dai等，2025）。
然而，存在大量知识空白阻碍了硒治疗潜力的充分发挥。虽然临床前研究提供了强有力的机制见解，但人类数据往往是观察性的，并受到饮食和遗传变量的混淆，导致关于认知益处的发现不一致（Bai等，2024；Gao等，2007）。此外，临床试验受到方法学限制的阻碍，包括样本量小、干预期短以及缺乏对多样化人群的关注（Kieliszek等，2022），这忽视了由气候驱动的土壤枯竭加剧的全球硒可用性差异（Jones等，2017）。这些不足凸显了需要更严格、纵向的调查，结合多组学方法来阐明硒的神经保护机制和性别特异性效应（Pitts等，2015）。本综述致力于整合来自动物和人类的最新证据，阐明临床意义并提出针对大脑衰老的基于硒的干预的综合模型。通过这样做，它旨在为增强整个生命周期认知弹性的政策指导策略指明方向，借鉴神经科学、生物化学和流行病学的实验室工作，以促进全面理解。
搜索策略
在多个数据库（包括PubMed、Scopus和Google Scholar）中进行了系统搜索。搜索使用了"硒"、"硒蛋白"、"大脑衰老"、"海马神经发生"和"神经保护"等关键词组合。此外，还广泛审查了其他相关综述研究的参考文献部分，以识别任何遗漏的研究。本研究的纳入标准包括以英语发表的同行评审出版物。
硒的生物化学和生物利用度
有力证据支持硒是一种对大脑正常生理功能至关重要的必需微量元素，它主要通过硒蛋白发挥作用（Shahidin等，2025）。世界卫生组织（WHO）建议成人每日硒摄入量为55微克，安全上限为400微克（Zhang等，2023a）。值得注意的是，对于工业化国家，推荐摄入量通常高于WHO指南。
硒在大脑发育和正常功能中的作用
硒蛋白可根据不同特征进行分类，例如其结构或硒代半胱氨酸残基在蛋白质序列中的位置（Dogaru等，2023；Labunskyy等，2014）。一种主要分类基于生物功能和酶活性，通常将这些蛋白质分为四大类。其中最突出的是谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）、硫氧还蛋白还原酶（TXNRDs）和脱碘酶（DIOs）（Behl等，2023）。
硒在神经系统疾病中的作用
鉴于硒在大脑各种生理功能中的关键作用，近年来研究重点放在其对神经系统疾病的潜在影响上。其他综述研究全面讨论了硒的生物学作用及其在中枢神经系统中的作用（Steinbrenner和Sies，2013）。关键主题包括硒蛋白的金属结合能力（Duță等，2025）、AD（Zhang和Song，2021a；Zhou等，2023）、脑病（Li等）。
硒/硒蛋白与海马体
最近研究表明，海马体作为大脑中主要参与记忆的区域，是含有高浓度硒的大脑区域，其功能和结构显著受到硒和硒蛋白的影响（Kühbacher等，2009；Zhang和Song，2021b）。通过利用转录组学和代谢组学技术，Cheng等（2025）发现慢性硒缺乏会破坏小鼠的空间记忆和认知能力，以及这种。
硒与成年海马神经发生
AHN构成了大脑可塑性的动态基石，使来自齿状回和脑室下区的神经前体细胞能够不断整合新神经元，以促进适应性学习和情绪稳定（Altman和Das，1965；Gross，2000；Kempermann等，2015；Moreno-Jiménez等，2019）。与年龄相关的AHN下降对认知脆弱性有重大贡献，使其成为旨在保持精神敏锐度的干预措施的主要目标（Culig等，2022）。
临床和转化视角
对硒在大脑衰老和海马神经发生中多方面作用的日益了解，开启了有希望的临床和转化前景（Sharma等，2025）。临床上，监测硒状态可能成为认知健康评估的基本要素，特别是对于面临AD和PD等神经退行性疾病风险的老年群体（Cardoso等，2015）。血清硒、SELENOP水平和硒酶活性等生物标志物可为量身定制的提供信息。
局限性、未来方向和政策影响
尽管有大量证据支持硒的神经保护和促神经发生作用，但若干局限性阻碍了明确结论。硒的剂量依赖效应和狭窄的治疗窗口给剂量推荐带来挑战，因为缺乏和过量都可能对大脑健康产生不利影响（Khurana等，2019）。动物和细胞培养模型的转化相关性受到硒代谢和大脑衰老中物种差异的限制。
结论
本综述研究强调了硒和硒蛋白在大脑衰老过程中维持海马功能的关键重要性，特别强调成年海马神经发生。硒的作用包括维持神经前体细胞活力、调节氧化还原平衡、调节神经炎症、支持突触可塑性以及防止铁死亡等细胞死亡通路。大脑中的硒转运主要由。
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