背景
阿尔茨海默症（AD）是老年人中最常见的痴呆形式，其特征是泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬功能障碍导致错误折叠蛋白质积累，进而引发星形胶质细胞功能障碍、神经炎症和神经退行性病变。内质网（ER）与线粒体接触位点（MERCS）间距缩短被认为是AD细胞功能障碍的关键机制。然而，这种结构改变与AD蛋白降解系统损伤的关系尚未明确。
方法
研究团队采用3xTg-AD小鼠模型，通过稳定不同间距（10nm或20nm）的内质网-线粒体连接器（EML）调控MERCS，同时检测蛋白酶体活性、自噬标志物和线粒体钙摄取。通过4mtD3cpv探针进行单细胞钙成像，并采用免疫蛋白酶体成分分析和药理学干预（苯扎氯铵/阿莫罗芬）验证机制。
结果
- 20nm间距稳定效果：稳定在20nm的MERCS显著恢复了蛋白酶体组成和活性（β2i和β5i亚基水平下降41%和38%，p<0.01），使泛素化蛋白水平降低至对照组的72%（p<0.001）。INFγ表达量恢复至病理水平的65%（p<0.01）。
- 自噬功能恢复：自噬标志物beclin 1、LC3II和p62的表达水平分别降低34%、29%和43%（p<0.05）。溶酶体标志物组织蛋白酶B活性下降至病理水平的58%（p<0.01），自噬通量恢复率达61%（p<0.001）。
- 线粒体钙摄取机制：20nm组线粒体钙摄取量提升至对照组的89%（p<0.001）。使用MCU激活剂阿莫罗芬处理可使蛋白酶体活性恢复32%，自噬标志物改善28-35%，表明钙依赖和非依赖双重机制共同作用。
结论
本研究表明：（1）MERCS间距改变是AD相关蛋白降解失调的核心因素；（2）通过药物或基因手段稳定20nm间距可恢复蛋白质稳态；（3）FDA批准的MCU调节剂（如阿莫罗芬）具有潜在治疗价值。该发现为开发新型抗AD疗法提供了关键理论基础，特别是针对MERCS间距调节和线粒体钙稳态干预策略。
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