数百万人患有心房颤动，这是一种心跳加速且不规则的心律问题，可能导致患者精疲力竭和恐惧。然而，针对这种常见心律问题的新药已有至少30年未有进展。主要原因简单而令人沮丧：科学家们一直缺乏能真实模拟人类心脏的实验模型来验证新药。
这一缺口终于有望弥合。密歇根州立大学(Michigan State University)研究人员成功培育出微型跳动的人类心脏类器官，可人为诱导其进入心房颤动状态，并通过药物使其恢复接近正常节律。首次实现可在培养皿中观察到类似人类心肌组织的结构滑入心律失常的过程。
构建微型人类心脏
该研究始于2020年，密歇根州立大学科学家艾托尔·阿吉雷(Aitor Aguirre)及其团队利用捐赠的人类干细胞培育三维心脏类器官。这些干细胞能分化为多种细胞类型，在特定信号引导下自组织成豌豆大小、能自主搏动的结构。
这些迷你心脏并非简单的肌肉团块。它们形成腔室状空间及动脉、静脉和毛细血管的分支网络，搏动强度足以肉眼可见。这种结构层次使研究人员能够以平面细胞培养或动物心脏无法比拟的方式研究心脏发育、疾病和药物反应。阿吉雷作为密歇根州立大学定量健康科学与工程研究所的生物医学工程副教授兼发育与干细胞生物学负责人，称其为“真正的迷你心脏”，其行为比以往大多数实验室模型更接近活体人类组织。
添加心脏固有免疫细胞
最新突破来自骨科医学博士生科林·奥赫恩(Colin O’Hern)将巨噬细胞添加到类器官中。在人类心脏发育过程中，这些长寿免疫细胞负责引导生长、清除碎片并塑造健康组织。而以往大多数实验室模型都忽略了它们。
“我们的新模型首次允许直接研究活体人类心脏组织，”奥赫恩向《光明新闻》表示，“通过将巨噬细胞融入类器官，团队创建出更真实的人类心脏模型，其中包含其内置的免疫系统。”
随后他们进行了大胆尝试：在类器官内部触发炎症反应，模拟慢性心脏压力患者的病理状态。添加炎症分子后，原本规律跳动的类器官开始出现节律紊乱。
“添加炎症分子后，心肌细胞开始不规则跳动，”奥赫恩说，“随后引入抗炎药物，节律部分恢复正常。亲眼见证这一过程令人惊叹。”
在培养皿中重现心房颤动
这种不规则跳动模式模拟了常被称为“A fib”的心房颤动。在此状态下，心脏上腔室发生震颤而非平滑协调的收缩，可能导致心悸、呼吸急促、血栓形成及中风风险升高。
数十年来，心房颤动的药物研发陷入停滞。现有药物往往只治疗症状而非根源，且常伴随严重副作用。部分问题在于动物模型无法准确复制人类疾病——小鼠、大鼠或狗的心脏反应与人类不尽相同。
“这个新模型能复制许多人医疗问题的核心状况，”阿吉雷表示，“它将推动大量医学进步，患者有望看到加速的治疗方案开发、更多药物上市，以及更安全、更廉价的药物，因为企业能开发出更多选择。”
研究显示，驻留免疫细胞在早期发育中引导心律。团队进一步通过“老化”类器官推进研究：将迷你心脏暴露于长期炎症信号下，直至组织呈现成人心脏面临慢性压力的特征。
从炎症到节律紊乱
随着炎症加剧，类器官发展出类似心房颤动的不稳定、不规则跳动。当研究人员添加候选抗炎药物时，免疫活动与心律失常的关联变得清晰。基于观察到的生物学机制，他们预测该药物将稳定节律，结果证实了这一推断——治疗恢复了类器官更规律的跳动。
阿吉雷解释道，添加免疫细胞使模型比以往系统更准确：“我们现在能观察心脏自身免疫系统如何同时影响健康与疾病。这为我们提供了前所未有的视角，了解炎症如何引发心律失常及药物如何阻断该过程。”
研究发现还超越了节律问题范畴。通过观察驻留免疫细胞如何引导早期心脏形成，团队获得了关于先天性心脏病的线索——这是人类最常见的出生缺陷。若能明确发育出错环节，就有更大机会进行修复。
加速安全药物发现的新平台
缺乏真实人类模型阻碍了心律失常新疗法研发。活体人类心脏难以进行药物测试，而匹配度低的动物模型常导致误导性结果。新型类器官为此提供了中间路径。
“我们创新的人类心脏类器官模型有望终结这30年无新药的干旱期，”阿吉雷表示。该技术也支持美国国立卫生研究院的新方法学计划，旨在通过基于人类的系统改进临床前测试。
密歇根州立大学团队正与制药及生物技术合作伙伴合作筛选化合物，目标有二：一是寻找预防或治疗炎症引发心律失常的药物；二是捕捉可能在人体试验前悄然损伤心肌的化合物。
来自密歇根州立大学定量健康科学与工程研究所、科瑞韦尔健康中心(Corewell Health)和华盛顿大学的其他贡献者协助完善了项目的成像、工程和临床链接。研究获得包括美国国立卫生研究院、国家科学基金会、科瑞韦尔健康合作伙伴、拯救微小心脏协会及美国心脏协会在内的多机构支持。
阿吉雷团队已发表多篇关于人类心脏类器官的研究，使密歇根州立大学成为该领域领导者。他已展望下一个前沿：“我们的长期愿景是开发源自患者细胞的个性化心脏模型用于精准医疗，并最终生成可供移植的心脏组织。”
对于心房颤动患者而言，这一未来可能带来切实改变：新药将针对心律失常的真实成因而非仅症状，且治疗更安全、更精准、更易于适配个体独特心脏特征。
研究的实际意义
这项工作为科学家提供了活体人类平台，从根源探究心房颤动，而非依赖动物模型或间接测量。研究人员可直观观察炎症如何将健康节律推向混乱，并测试能阻断或逆转该变化的药物，从而在30年空白期后加速心房颤动新疗法的开发路径。
由于类器官由人类干细胞培育而成，未来版本可由患者自身细胞制成。这使医生能在开处方前用个人迷你心脏测试药物，降低危险副作用风险。同一系统可筛选数百种化合物，确保其不会悄然损害心脏，帮助监管机构和企业将更安全的药物推向市场。
除心律失常外，该模型还能揭示免疫细胞如何塑造早期心脏发育及先天性缺陷的成因。这些知识可能指导新的产前或早期干预措施。长远来看，类器官平台有望扩展为构建更大、更复杂的心脏组织，适用于修复受损心肌甚至器官移植。
研究成果已在线发表于《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)期刊。
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