2026年4月28日，PTC Therapeutics公司公布了PIVOT-HD试验长期扩展阶段的新数据，该试验是针对votoplam药物的2期临床试验。votoplam是一种旨在降低亨廷顿病(HD)患者亨廷顿蛋白(HTT)水平的每日口服药片。这是首次展示参与者在两年时间点上的表现数据，为votoplam的故事增添了重要新篇章。
快速回顾：votoplam是什么及其当前进展
votoplam(曾用名PTC-518)是一种小分子药物，通过改变HTT基因RNA信息的处理方式发挥作用。该药物导致RNA被送往细胞"垃圾箱"，无法用于制造HTT蛋白，从而降低全身常规和亨廷顿病变异形式的蛋白水平。与其他正在开发的HTT降低方法不同，votoplam以每日口服药片形式给药，无需注射或手术。
原始PIVOT-HD试验是一项为期12个月的安慰剂对照研究，在HD-ISS第2和第3阶段患者中测试了5毫克和10毫克剂量的votoplam与安慰剂的对比效果。该试验达到了主要终点，降低了血液中的HTT蛋白水平，并在一些临床指标上显示出早期积极信号，特别是在第2阶段参与者中。
2024年12月，诺华与PTC达成合作，共同推进votoplam的研发，并已启动全球3期试验INVEST-HD。在PIVOT-HD安慰剂对照阶段结束后，所有参与者都有机会在长期扩展研究中继续服用votoplam。之前服用安慰剂的参与者被随机分配至5毫克或10毫克剂量组。目前，参与者和研究人员仍不知道他们最初接受的是何种治疗。
新发现：24个月数据
对照组情况
这些新结果来自长期扩展研究，在两年时间点上收集。这与原始试验有重要区别，因为不再有安慰剂对照组。在此分析中，所有参与者均已服用votoplam 24个月。
为了解药物对疾病进展的影响，PTC将参与者结果与来自ENROLL-HD(一个追踪数万名亨廷顿病患者多年疾病进展的大型国际自然病史登记库)中仔细匹配的对照组进行了比较。这种被称为自然病史对照的比较方法对于长期研究是合理的，但与随机对照试验相比存在局限性。
疾病进展
此次数据发布的主要发现是，试验开始时处于HD-ISS第2阶段并服用10毫克剂量的参与者，在复合统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)上显示疾病进展减缓52%。5毫克剂量组显示减缓28%。这种剂量依赖模式(剂量越高，效果越明显)正是研究人员希望看到的，增加了他们观察到的信号确实来自药物的信心——这是个好消息！
脑细胞损伤
此外，作为衡量神经细胞持续损伤的生物标志物神经丝轻链(NfL)，在两种剂量组参与者中24个月时均保持在基线水平以下。在自然病史数据中，随着亨廷顿病患者大脑健康状况继续恶化，NfL通常会随时间上升。保持NfL水平平稳或降低是一个令人鼓舞的迹象，表明votoplam可能在保护脑细胞健康。
安全性
24个月的安全性数据继续令人放心。随着更长时间的用药暴露(临床术语指参与者服药更长时间)，未出现新的安全信号，重要的是，扩展研究中没有参与者因不良事件而停止治疗。发生的严重不良事件均被认为与治疗无关。对于参与者已服用长达两年的药物而言，这种持续的耐受性本身就是一个重要发现。
关于第3阶段患者的情况
对于试验开始时处于HD-ISS第3阶段的参与者，情况不太明朗。PTC描述了"可能的疾病进展减缓信号"，这听起来令人鼓舞，但使用的语言明显比第2阶段结果更为谨慎。
增加了不确定性的是，PTC尚未公布第3阶段参与者在构成cUHDRS的各个单独测试中的表现。cUHDRS将运动、思维和日常功能的测量结果合成为一个综合评分，了解哪些组成部分有所改善，哪些没有，对于理解votoplam在此组中可能发挥的作用至关重要。在这些数据可用之前，第3阶段的情况仍不完整。
关于SDMT的一点说明：亨廷顿病对每个人的影响不同
新数据中一个更有趣的细节涉及哪些测量指标似乎驱动了第2阶段参与者获益。cUHDRS是由四个子量表组成的综合评分：
- TFC(总功能能力)——衡量执行日常任务的能力，如工作、管理财务和各种生活任务
- TMS(总运动评分)——测量亨廷顿病相关的运动症状，如舞蹈样动作和肌张力障碍
- SDMT(符号数字转换测试)——测量思维和处理速度，以评估认知功能
- SWRT(斯特鲁普词语阅读测试)——测量注意力和处理能力，以评估认知能力
在第2阶段组中，10毫克剂量在所有四个子量表上都显示出有利趋势，但SDMT评分的变化尤为显著，这表明它可能是推动该组cUHDRS改善的主要因素。
SDMT测量某人匹配符号与数字的速度，作为处理速度和视觉注意力的替代指标，这两者在亨廷顿病中都会受到影响。这是一个认知而非运动的测量指标。
这一对观察到益处的贡献提醒我们，亨廷顿病是一种个体化疾病。虽然有些人最突出地表现为运动症状，但其他人发现认知变化是他们日常亨廷顿病体验的核心。一种能通过减缓认知衰退有意义地减缓疾病进展的药物，对于那些以此为疾病最尖锐边缘的人来说可能意义重大。
为何诺华选择特定人群进行3期试验
这将我们引向诺华赞助的INVEST-HD 3期试验。INVEST-HD将招募约770名早期亨廷顿病患者，特别是TFC评分为13且有早期运动症状的患者。这正是在PIVOT-HD中显示最明显获益的群体。
值得解释为何选择这一人群。如果诺华招募了完全无症状的患者，即在任何运动或认知症状出现之前，将很难知道药物是否改善了任何症状，只能知道它是否阻止了症状出现。
通过招募已有早期可测量症状的患者，INVEST-HD创造了检测稳定性和改善的条件。这是对药物效果的更强有力测试。
同样值得注意的是，虽然他们选择了最可能看到益处的人群，但这并不意味着如果votoplam成功，它对亨廷顿病更早或更晚阶段的患者无效。如果第2阶段人群的数据看起来不错，他们很可能会扩大该药物的适用人群。
仍缺失的信息
最近的数据发布是中期结果，一些信息尚未公开。诺华已确认，完整的24个月长期扩展数据将在2026年下半年的科学会议上公布。因此，虽然我们现在处理的是尚未经过同行评审的顶层结果，但更完整的图景即将到来。
HTT降低是原始PIVOT-HD试验的主要终点，在12个月时，votoplam显示出持久的、剂量依赖性的降低。24个月的HTT样本尚未分析，因此我们无法确认这种降低在两年时间点是否得到维持。我们预计会维持，但确认很重要。
对于HD-ISS第3阶段参与者，我们仍然缺少参与者在构成cUHDRS评分的各个单独测试中表现的完整分解。cUHDRS将运动、思维和日常功能的测量结果合成为一个综合评分，了解哪些组成部分有所改善，哪些没有，对于理解votoplam在此组中实际发挥的作用至关重要。第3阶段的这一分解仍然缺失，意味着我们仍在处理一幅不完整的图景。
扩展研究的脑部MRI数据也被标记为即将公布。MRI可以提供有关脑容量是否得到保护的信息，但关键要注意的是，这一测量在亨廷顿病中难以解释。脑容量变化可能反映多种过程，不仅包括脑细胞损失，还包括神经炎症，而且并不总能区分这两者。当MRI数据可用时，我们将进行报道，但它需要仔细解释。
最后，值得注意的是，尽管与自然病史的比较是使用ENROLL-HD数据精心构建的，但它并不等同于直接的随机安慰剂对照比较。目前正在开展的INVEST-HD试验正是为了提供这种比较。
总结
- votoplam是一种降低HTT蛋白的每日口服药片；它在2期PIVOT-HD试验中达到主要终点，目前正在由诺华开发
- 新的24个月数据来自长期扩展研究，所有参与者均服用votoplam，并与来自ENROLL-HD的匹配自然病史队列进行比较——不再有安慰剂组
- 在HD-ISS第2阶段参与者中，10毫克剂量在cUHDRS上显示疾病进展减缓52%；5毫克剂量显示减缓28%；这种剂量依赖模式增强了信号的可信度
- 作为神经细胞损伤标志物的NfL在24个月时对两种剂量均保持在基线以下，与自然病史中通常看到的上升趋势相反
- 第2阶段的益处似乎在cUHDRS所有四个子量表上都有体现，尤其是SDMT(处理速度的认知测量指标)
- 对于HD-ISS第3阶段参与者，仅观察到益处的"潜在信号"，该组尚未报告包括SDMT在内的关键子量表数据
- 诺华已启动3期INVEST-HD试验，针对TFC评分为13且有早期运动症状的人群，PIVOT-HD在此人群中显示最强信号
- 仍有待公布：24个月HTT蛋白水平、第3阶段完整子量表数据和脑部MRI结果
本文于2026年5月14日进行了编辑，以注明新闻稿和投资者电话会议中公布的中期结果尚未经过同行评审。
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