观点
摘要
人类基因组的测序激发了人们对生物医学突破的高度期望，但随后关注点已转向人类微生物组作为健康与疾病中的关键角色。先驱性研究揭示了个体间显著的差异性，以及肠道微生物群与多种疾病（如肥胖、糖尿病、心血管疾病和炎症性肠病、自闭症、过敏、神经退行性疾病和癌症）之间存在大量关联。然而，该领域面临着大量相关性的"失调"研究，但因果证据有限。尽管动物模型提供了关键的机制性见解，但将这些发现转化为人类应用已被证明具有挑战性。粪便微生物群移植、益生元、益生菌和后生元等干预措施在临床试验中往往产生不一致或微弱的效果。这一差距凸显了对精准性、功能分析以及多组学整合（例如通过人工智能）的需求。在这一观点文章中，我们讨论了微生物组研究作为变革性转变所提供的内容，以及我们如何构想疾病，倾向于系统生物学和个性化干预，而非还原主义方法。
引言：从基因组到微生物组革命
21世纪初，伴随着生物医学研究中的一波乐观情绪和高期望，人类基因密码被完全测序的消息宣布。许多人希望这一里程碑式的成就将揭示复杂疾病的根源，并解决医学中许多长期存在的谜团。在人类基因组计划的势头基础上，利用新近可获得的测序技术，科学家们迅速将注意力转向了微生物组研究。
"失调浪潮"：相关性（缺乏）因果关系
除了艰难梭菌感染与结肠炎或幽门螺杆菌与胃溃疡之间已确立的因果关系外，对于迄今为止研究的大多数疾病，情况要复杂得多，其中微生物群可能充当驱动者、修饰者，或仅仅是旁观者。在人类肠道微生物组初步绘制后的几年里，大量研究试图定义微生物群落在不同条件下如何差异。这些研究揭示了微生物组成与多种疾病的明显关联，但大多数仍停留在相关性层面，缺乏明确的因果证据。
从相关性到因果关系：来自动物模型的见解
为了超越相关性并研究肠道微生物群与宿主代谢之间的因果联系，研究人员转向了受控动物模型（例如，无菌、悉生和抗生素处理的小鼠）。这些系统允许在控制饮食、环境和宿主遗传等混杂因素的同时，对微生物群落进行针对性操纵，揭示肠道微生物不仅仅是被动旁观者，而是宿主生理的主动调节者。
一项开创性发现表明，肠道微生物在肥胖和代谢疾病的发展中扮演关键角色。研究表明，将肥胖小鼠的微生物群移植到瘦小鼠体内会导致后者体重增加和胰岛素抵抗，这为微生物群对宿主代谢的直接影响提供了有力证据。
转化障碍：为什么大多数干预在人类中失败
尽管临床前模型提供了引人注目的机制性见解，但啮齿动物模型体内研究产生的乐观情绪并未完全转化为人类临床试验中有效的微生物群靶向疗法。粪便微生物群移植(FMT)、益生菌、益生元和微生物代谢物补充等方法在啮齿动物中反复显示出明确的代谢效应。然而在人类中，这些相同的干预措施往往产生微弱、不一致或短暂的效果。
这种转化差距的原因是多方面的：人类微生物组的复杂性远超动物模型，个体间变异巨大，且人类生活方式、饮食和遗传背景的异质性难以在实验室条件下复制。此外，大多数干预措施采用"一刀切"方法，未能考虑微生物组的个体特异性。
为什么这不是失败而只是生物学
鉴于基于微生物群的干预在代谢疾病中产生的临床结果微弱且不一致，一些人质疑该领域是否过度承诺而交付不足。但将这一转化差距解释为失败将是生物学的基本误解。与其说否定微生物组的相关性，不如说该领域的当前状态反映了其固有的复杂性，并表明需要更复杂的模型、更深入的机制理解以及更个性化的干预策略。
微生物组不是单一实体，而是一个高度动态、受多种因素影响的生态系统。将其简化为简单的因果关系模型忽视了其本质的复杂性。转化挑战不是领域失败的标志，而是对其生物学复杂性的自然反映。
前进的方向
如果微生物组-代谢研究的前二十年以热情和发现为特征，那么接下来必须以战略精炼为特征。益生菌或高剂量益生元等广义干预措施令人失望的转化产出凸显了一个关键教训——要有效，基于微生物群的策略必须接受肠道生态系统的生物变异性和生态复杂性。
几个指导原则可以引领更有效的转化：
首先，从描述性关联转向功能性因果机制。我们需要确定哪些微生物特征（不仅仅是分类学，还包括功能基因、代谢物和宿主-微生物相互作用）真正驱动健康和疾病。
其次，发展精准微生物组医学。基于个体的微生物组特征、宿主遗传学、生活方式和环境因素定制干预措施，而非采用通用方法。
第三，整合多尺度数据。将微生物组数据与宿主基因组学、代谢组学、免疫学和临床表型相结合，构建更全面的健康和疾病模型。
人工智能和多组学的作用
随着微生物组领域从描述性目录转向机制性探究，它面临一个决定性挑战——数据复杂性。现代微生物组研究产生的庞大、多维数据集不仅包括分类谱，还包括宏基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白质组学、宿主遗传学、临床元数据、饮食记录和环境暴露。从这种高维度、高噪声空间中解锁可操作的见解需要能够整合、建模和解释这些复杂关系的工具。
人工智能，特别是机器学习和深度学习方法，在这一领域展现出巨大潜力。AI可以识别传统统计方法难以发现的复杂模式，预测个体对特定干预的反应，并帮助确定最有可能产生因果效应的微生物特征。通过整合多组学数据，AI可以帮助构建微生物组-宿主相互作用的预测模型，加速从相关性到因果关系的转变。
然而，AI应用必须谨慎进行，确保模型的可解释性和生物学合理性。"黑箱"方法可能产生统计上显著但生物学上无意义的结果。因此，AI应作为假设生成工具，与实验验证相结合，而非替代基础生物学研究。
结论
近2500年前，希波克拉底被认为宣称"所有疾病始于肠道"。近年来，这一古老直觉在现代科学中焕发新生，因为关于肠道微生物组的爆炸性研究已将其定位为从代谢和炎症性疾病到神经精神疾病甚至癌症等多种疾病发病机制中的核心角色。这一复兴不仅重新唤起了"所有疾病可能始于肠道"的想法，还提供了科学证据支持这一古老智慧。
然而，要将这种理解转化为有效的临床干预，我们需要超越简单的相关性研究，拥抱微生物组固有的复杂性。这意味着转向功能分析、精准医学方法和多组学整合，充分利用人工智能等新兴技术。微生物组研究的下一个阶段不应是更多的"失调"清单，而应是机制性理解与个性化干预的结合，最终实现将基础发现转化为改善人类健康的切实策略。
致谢
P.D.C.是比利时国家科学研究基金(FNRS)的荣誉研究主任，并获得FNRS的资助（研究项目PDR协议，FNRS T.0032.25；CDR协议，J.0027.22；FRFS-WELBIO，WELBIO-CR-2022A-02P；以及EOS项目编号40007505）。
利益声明
P.D.C.是关于细菌用于代谢障碍的专利申请的发明人。P.D.C.是Enterosys公司的联合创始人。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本工作期间，我们使用ChatGPT来准备部分图表并润色英文拼写。使用此工具后，我们根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。
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