长期以来，人们已经认识到阿尔茨海默病对不同脑区的影响存在差异，而tau蛋白——一种已知会“行为异常”的蛋白质，在这种疾病中起着重要作用。正常情况下，tau有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始错误折叠并在神经元内部形成缠结。随后，这些tau蛋白沿大脑扩散，形成有毒的簇集，损害神经元功能并最终导致细胞死亡。
一些脑区如内嗅皮层和海马体较早受到tau缠结的影响，而其他区域如初级感觉皮层则对该疾病表现出较强的抵抗力。为了更好地理解这种选择性脆弱性（SV）或抵抗力（SR），研究人员曾通过基因关联和转基因研究来识别阿尔茨海默病的风险基因。然而，过去的研究未能明确显示遗传风险因素的位置与相关tau病理之间的直接联系。
现在，加州大学旧金山分校（UCSF）的一项新研究通过将脑成像、遗传学和先进的数学建模相结合，向解答这一问题迈出了重要一步。这项[研究](
研究引入了一种名为扩展网络扩散模型（eNDM）的疾病传播模型。研究人员将该模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段患者的脑扫描数据。他们从实际扫描结果中减去模型预测的内容，剩下的部分被称为“残余tau”，这指向了一些除脑连接之外还受其他因素（在此案例中为基因）影响tau积累的区域。
利用来自艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因在解释实际tau和残余tau模式方面的程度。这使得他们能够区分依赖于或独立于大脑结构的遗传效应。
“我们把我们的模型比作tau蛋白的谷歌地图，”资深研究作者[阿希什·拉吉](
颠覆传统观点：tau如何在大脑中移动
研究团队根据基因对tau的预测程度及其方式，发现了四种不同的基因类型：网络对齐脆弱性（SV-NA），这些基因通过增强tau沿大脑连接的传播增加脆弱性；网络独立脆弱性（SV-NI），这些基因以与连接无关的方式促进tau堆积；网络对齐抵抗力（SR-NA），这些基因帮助保护那些原本容易成为tau热点的区域；以及网络独立抵抗力（SR-NI），这些基因在网络常用路径之外提供保护——就像隐藏在不太可能位置的盾牌。
“与脆弱性相关的基因涉及应激、代谢和细胞死亡；而与抵抗力相关的基因则参与免疫反应和清除另一种阿尔茨海默病罪魁祸首——β淀粉样蛋白，”第一作者[查塔利·阿南德](
这项研究建立在加州大学旧金山分校此前于5月21日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》上的另一项小鼠[研究](
“我们的研究表明，tau通过突触间传播，沿着轴突投射由主动运输过程驱动，而非被动扩散，并利用活跃神经通路优先进行逆向传播，”贾斯汀·托罗克博士说道，他是[拉吉实验室](
在当前研究中，基于网络的分析补充了现有的方法，用于验证和识别决定选择性脆弱性和抵抗力的基因因素。那些独立于网络响应的基因拥有与协同响应网络的基因不同的生物学功能。
“这项研究提供了一幅充满希望的路线图：它将生物学和脑图融合成一种更智能的策略，用于理解和最终阻止阿尔茨海默病，”拉吉说道。“我们的发现为阿尔茨海默病中的脆弱性特征提供了新的见解，并可能有助于确定潜在的干预目标。”
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