每67秒，美国就有一人患上阿尔茨海默病——一种常见的痴呆症，它会逐渐侵蚀一个人的记忆和思维能力，直到他们甚至无法完成基本功能或认出亲人的脸。
几十年来，研究人员一直试图找到预防这种疾病的方法。虽然目前有一些治疗手段可以延缓疾病的进展并管理症状，但尚无治愈方法。
现在，一位科罗拉多大学（CU）的研究人员提出了一个新想法：大脑的能量供应可能是预防阿尔茨海默病的关键缺失环节。金伯利·布鲁斯（Kimberly Bruce）博士是科罗拉多大学医学院内分泌、代谢与糖尿病科的副教授，她正在研究一种特定的大脑酶——这种酶有助于脂肪代谢——可能在阻止疾病发生方面发挥重要作用。
“代谢与阿尔茨海默病的一些最强驱动因素有着内在联系，”布鲁斯说，“但它也可能是可调节的因素。”
卡在‘短跑模式’中
我们的身体依赖一种叫做脂质代谢的过程，将脂肪转化为能量，并管理它们的储存或分解。但如果这个系统开始失灵，细胞可能会变得过度劳累，而这种不平衡可能在阿尔茨海默病等疾病的发展中起到关键作用。
为了更好地理解为什么会发生这种情况，布鲁斯一直在研究一种名为脂蛋白脂肪酶的酶，它在全身包括大脑中分解脂肪。
“我当时正在研究它在其他疾病中的作用，注意到很多论文提到这种酶在阿尔茨海默病中有所增加，”布鲁斯说。“我想，好吧，这是我们的‘最爱’酶，我们需要弄清楚它到底在做什么。”
布鲁斯和她的团队意识到，这种酶表达于一种特定类型的细胞——小胶质细胞中。布鲁斯说，这些细胞“有点像大脑中的垃圾收集器”，它们清理废弃物以确保大脑保持健康。这一过程需要大量能量，而细胞通过脂肪或糖代谢获得能量。
“我用的比喻是，这些细胞有点像马拉松运动员，”布鲁斯说。“它们使用大量脂肪，缓慢而稳定地完成所有重要的任务，以保持大脑健康。但在阿尔茨海默病和衰老过程中，这些细胞往往会转向更多地使用糖，有点像短跑运动员。”
利用糖作为能量对维持人体健康和适当供能至关重要。但在阿尔茨海默病中，这些细胞卡在了“短跑模式”中，无法恢复到燃烧脂肪的状态。
“如果你让一名马拉松选手长时间跑步，他们是能够继续跑下去的，”布鲁斯说。“这就是他们的职责所在。但如果你让一名短跑选手长时间跑下去，他们会很快耗尽体力。”
“我们实验室正试图弄清楚为什么这些小胶质细胞会被卡住。我们想知道为什么它们消耗太多糖而不是足够的脂质，然后理解其背后的机制，以便将这些细胞恢复到平衡状态。”
激素、基因和饮食与阿尔茨海默病的关联
布鲁斯的实验室正在探索三种可能导致小胶质细胞无法在脂肪和糖燃烧之间切换的风险因素：低雌激素水平、一种名为APOE4的基因以及高果糖饮食。
大约两倍于男性的女性患有阿尔茨海默病，据推测绝经后雌激素水平下降起到了很大作用。
“当你失去雌激素时，你的细胞失去了将脂肪转化为能量的能力，因此它们转向使用糖，”布鲁斯说。“我们认为这正是发生在女性身上的情况，所以我们正在尝试找出一种方法，模拟雌激素对代谢的影响，从而预防阿尔茨海默病。”
阿尔茨海默病的另一个潜在原因是遗传因素——APOE基因的一种变体，称为APOE4。APOE有三种类型，它们向细胞提供如何制造运输胆固醇和脂肪的脂蛋白的指令。据估计，携带两个APOE4副本（分别来自父母双方）的人到85岁时有60%的概率患上阿尔茨海默病。尽管只有2%的人口携带这种基因，但他们占所有阿尔茨海默病病例的约15%。
“APOE负责在大脑中运输脂质，但APOE4的表现不如其他类型的APOE好，”布鲁斯说。“那么，如果脂质无法进入细胞内会发生什么？它必须切换到使用糖作为替代能源。我们正在思考如何防止APOE4表现不佳。”
她的实验室另一项研究重点是小胶质细胞中的果糖代谢，这已被证明会增加阿尔茨海默病的特征。她的团队正在研究细胞处理果糖的具体机制以及它如何促成疾病的发生。他们进行了几项测试，表明如果关闭细胞中的果糖代谢，小胶质细胞的功能会得到改善。
“当然，有人可能会问，‘那为什么不干脆不吃含果糖的饮食呢？’”布鲁斯说。“但自从童年起，我们就已经暴露在高果糖饮食中了。它存在于从早餐麦片到零食和冷冻晚餐的一切食品中。你的一生都在为处理果糖的所有细胞机器提供动力。是的，你可以停止摄入果糖，但也可能需要帮助关闭这些机器。”
开发对大脑友好的分子
在她的团队继续努力进一步理解和开发针对这些阿尔茨海默病风险因素的干预措施的同时，他们也在推进另一项发展——小型分子，这些分子可以增强酶的功能，使细胞获得更多能量。
他们通过运行消除脂蛋白脂肪酶（布鲁斯最喜欢的酶）的测试发现了这一点。他们意识到，当他们去除它时，细胞切换到了疲惫的糖燃烧短跑状态。
“所以，我们认为它显然是个‘好人’，并且在这些细胞中是必需的，”布鲁斯说。“从那里开始，我们想要开发一些东西来增加它的活性，从而改善细胞功能。”
她的团队查阅了文献，发现已经有一种天然存在的激活剂——一种名为APOC2的蛋白质。他们能够分离出该蛋白质的一部分，这部分与脂蛋白脂肪酶结合，并进行实验以弄清楚机制是如何工作的。
“我们发现APOC2稳定了这种酶并使其活跃，”布鲁斯说。“现在，我们正在提取这种肽，它是基于体内存在的天然蛋白质，并将其包装成更强大的激活剂，同时更容易进入大脑。”
一条“重要的启示”
布鲁斯的实验室获得了美国国立卫生研究院RO1资助，推动了她的许多工作。她的下一步是为这些激活剂的临床前开发申请专利和资金支持。
虽然布鲁斯正在致力于这些药物干预措施，但人们能做些什么来降低患阿尔茨海默病的风险呢？
“饮食和生活方式干预对于降低任何疾病的风险都很重要，”布鲁斯说。“这是一条非常重要的启示。即使没有药物治疗，限制果糖摄入，尤其是在女性和晚年生活中，以及定期锻炼，已被证明可以减缓阿尔茨海默病的进展，这么做绝对不会有害。那么，为什么不现在就开始实施呢？”
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