靶向tau蛋白的药物diranersen在II期CELIA试验中未达到主要终点，但这并未阻止该药物的推进。
这项安慰剂对照研究首次显示，在早期阿尔茨海默病患者中，该药物带来了认知获益并减少了tau病理，伦敦大学学院的Catherine Mummery博士在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上报告了这一结果。
Mummery表示，在CELIA试验中，所有测试剂量的diranersen均减少了因阿尔茨海默病导致轻度认知障碍或轻度痴呆患者的tau PET信号和脑脊液tau水平，且每个剂量均减缓了认知衰退。
由于最低剂量表现最佳，该药物未达到其主要终点（显示明确的剂量反应）。
“然而，所有剂量组的治疗效果具有一致性，且所有次要认知和复合指标均呈现一致的良好趋势，”Mummery说。基于此，diranersen将进入III期试验。
“这是首个显示靶向tau药物同时产生强大生物标志物效应和临床获益信号的数据，对该领域而言是意义重大的一步，”纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会临时首席科学官Laura Nisenbaum博士观察到。
“然而，这些数据清楚地表明，我们仍需重要工作来理解需要减少多少tau蛋白才能产生有意义的临床效果，”Nisenbaum告诉《MedPage Today》。
“更高剂量下tau病理减少更多，但并未转化为更大临床获益，这一事实告诉我们，生物标志物与临床反应之间的关系比我们最初假设的更复杂，”她指出。“回答这个问题不仅对diranersen至关重要，对下一代靶向tau疗法也是如此。”
阿尔茨海默病药物研发管线正进入新阶段，在抗淀粉样蛋白药物仑卡奈单抗（Leqembi）和多奈单抗（Kisunla）近期获批后，靶向tau的试验势头渐起。一场AAIC会议回顾了治疗前景，确定了14种在研的靶向tau方法，主要由小分子、单克隆抗体和疫苗主导。其他研究者报告了令人鼓舞的发现，显示研究性疗法etalanetug降低了血浆中eMTBR-tau243的水平，该标志物与阿尔茨海默病tau缠结病理密切相关。
Diranersen是一种研究性反义寡核苷酸，靶向微管相关蛋白tau（MAPT）RNA。它旨在减少细胞内和细胞外的tau蛋白。
“Diranersen作用于tau沉积的上游，”Mummery说。“实际上，它是一种合成寡核苷酸，与基因产生的信使RNA结合，导致其降解，从而减少所有形式tau蛋白（包括有毒成分）以及所有区室中的tau蛋白产生。”
她指出，在Ib期研究中，diranersen耐受性良好，并显示出靶点结合。
随机CELIA试验评估了三种剂量的diranersen，通过鞘内注射给药，治疗期为76周安慰剂对照：每24周60毫克、每24周115毫克、每12周115毫克。研究纳入416名参与者，平均年龄约68岁；约一半为女性。
参与者符合因阿尔茨海默病导致轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆的标准。所有参与者均通过PET或脑脊液检测确认有淀粉样蛋白病理。
本研究的主要目标是确定更高剂量的diranersen是否能通过临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分提供比基线更大的临床获益。与安慰剂相比，所有剂量组在第76周时CDR-SB评分下降更少，其中每24周60毫克组效果最强。
CDR-SB评分的差异与仑卡奈单抗和多奈单抗的III期试验结果相似。与安慰剂相比，60毫克剂量组患者的CDR-SB评分下降减少了26%，阿尔茨海默病评估量表认知子量表评分下降减少了42%，简明精神状态检查评分下降减少了50%。
然而，在阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表中针对轻度认知障碍的功能评分上，diranersen各剂量组之间呈现不一致的模式。
服用diranersen的参与者在各剂量下，脑脊液tau水平较基线平均降低50%至65%。tau PET子研究显示，所有剂量组在所有评估的脑区域中tau信号均减少。
大多数不良事件为轻度或中度，包括操作疼痛、腰椎穿刺后综合征和意识模糊状态，这些通常在一周内缓解。
Mummery指出，安全性特征总体与diranersen的Ib期研究一致。一项正在进行的长期扩展研究将继续评估该药物的长期安全性、耐受性和持久性。
CELIA研究由Biogen支持。
Mummery报告了与Alector、Biogen、Eisai、Ionis、Lilly、MSD、Neurimmune、Novartis、Prevail、Roche/Genentech、Wave、Voyager、Aerska、Switch以及国家健康与护理研究所UCLH生物医学研究中心的关系。
Nisenbaum曾在Biogen工作；她报告目前无利益冲突。
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