英国医生兼微生物学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在近100年前发现了青霉素，并首次警告了抗生素耐药性的危险。在他的1945年诺贝尔奖演讲中，弗莱明预言如果滥用或过度使用抗生素，这种神奇药物可能会带来黑暗的未来。这一警告预示了抗菌药物领域即将面临的麻烦。
现在，匈牙利和中国的微生物学家正在合作研究如何预测金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）在接触开发管线中的抗生素时的耐药性变化——这些药物尚未进入市场。类似的在美国进行的研究涉及金黄色葡萄球菌和其他多种细菌物种，但因特朗普政府的过渡而停止。
金黄色葡萄球菌是微生物世界中的“双重性格”，它既可以无害地存在于皮肤和鼻腔中，作为人体微生物组的一部分，也可以作为耐药病原体存在。微生物学家发现，许多这类细菌对多种抗生素具有耐药性。更糟糕的是，匈牙利和中国合作团队发出了对弗莱明早期警告的更新和21世纪的变体。他们指出，致病性金黄色葡萄球菌不仅对市场上现有的许多抗生素有耐药性，而且它们能迅速对开发管线中的候选药物产生耐药性，甚至在这些药物还未在人体中测试之前。
“抗生素耐药性的持续上升是一个严重的全球问题，已经可以与大流行相提并论。”匈牙利塞格德生物研究中心合成与系统生物学部门的Ana Martins博士写道。Martins是新抗生素耐药性研究的主要作者，该研究发表在《科学转化医学》杂志上。她继续说道：“针对革兰氏阳性细菌病原体的几种候选抗生素正在开发中，但它们的长期效用尚不清楚。”
所有金黄色葡萄球菌菌株都属于一大类细菌物种，这些细菌由于其对实验室染色剂（如结晶紫）的反应而被称为革兰氏阳性菌。它们与革兰氏阴性菌（一群真正的病原体）的区别在于细胞壁的厚度。革兰氏阳性菌具有厚的肽聚糖细胞壁，在染色后呈紫色；革兰氏阴性菌则呈粉红色。
金黄色葡萄球菌在显微镜下很容易辨认：它们是成簇的球形细菌，当用结晶紫染色时，看起来像一串葡萄。未染色时，它们仍然是成簇的球形，但颜色为黄金色，因此得名“aureus”，拉丁语意为金色。
Martins及其团队的研究旨在揭示引发耐药性的生物学机制，并解答一个问题：为什么一些新批准的抗生素最初有效，但在某些情况下很快被金黄色葡萄球菌的中和能力所削弱？“一个典型的例子是达巴万星（dalbavancin），它是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者的治疗选择。”Martins断言。“尽管经过大约十年的密集研究和大量资金投入，达巴万星在商业化后的短短两年内就出现了耐药性，危及整个项目，突显了对抗细菌耐药性的脆弱性。”
为了理解金黄色葡萄球菌成为耐药威胁的能力，重要的是要认识到它是复杂细菌家族的一部分。已鉴定出超过30种葡萄球菌。虽然金黄色葡萄球菌可以在皮肤和上呼吸道中无害生存，但致病性金黄色葡萄球菌可以引起皮肤和血液感染、肺炎、食物中毒、心内膜炎、骨感染和中毒性休克综合征。它的致病暗面是由于毒力因子的存在，这些因子使其能够绕过免疫系统的防御，尤其是在皮肤和深层组织受到割伤或其他深伤口破坏时。每个细菌细胞还携带多个可移动遗传元件，这些元件使它能够快速适应新环境并获得新特性。
为了确定是否可以预测抗生素耐药性的出现，Martins及其同事研究了金黄色葡萄球菌与八种实验性和最近批准的抗生素之间的相互作用。研究团队还分析了金黄色葡萄球菌为何能抵抗已建立的药物，如达巴万星。
研究团队发现，耐药性可以根据金黄色葡萄球菌总体群中存在的基因突变来预测，这是由细菌菌落内大量可移动遗传元件共享的结果。当Martins及其同事将细菌暴露于药物时，这些微生物能够轻松击败药物。抗生素耐药性显然来自于选择预先存在的遗传变异。
“我们比较了三种具有长期临床历史的抗生素与五种目前处于开发阶段或最近引入临床实践的抗生素的耐药谱。”Martins解释说。“最近的抗生素对多种革兰氏阳性细菌表现出强大的活性，是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染的潜在选择。”
除了仍处于研究阶段的一种名为SCH79797的药物外，金黄色葡萄球菌对研究人员测试的所有实验性和最近批准的抗生素都产生了耐药性。科学家们惊讶地发现，金黄色葡萄球菌对两种候选抗生素afabacin和teixobactin也产生了耐药性，尽管人们对它们的成功寄予厚望。
根据世界卫生组织的说法，抗生素耐药性是医学界最紧迫的挑战之一，这也是Martins及其同事将耐药性危机比作大流行的原因。世卫组织已明确表示，除非现在开发解决方案，否则到2050年，药物耐药性将成为导致死亡的主要原因之一。全球各地都受到了抗生素无法战胜耐药性细菌的影响。
研究论文中提到的一个令人沮丧的情况是，药物开发管线中缺乏足够数量的抗菌药物。全球制药公司纷纷停止了抗生素研究计划，给临床医生留下了很少的选择。下一步，Martins及其同事认为，应该在广泛使用前评估这些药物。
“我们的工作强调了在药物开发早期阶段预测抗生素候选药物未来耐药性演变的重要性。”Martins总结道。
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