摘要：科学家们发现了一种此前未知的遗传疾病，该疾病结合了早衰的身体症状与严重的神经和智力缺陷。研究团队通过将基因组测序与先进的细胞重编程技术相结合，将这种疾病追溯至IVNS1ABP基因的一个突变。
与经典早衰症不同的是，经典早衰症通常不损害认知功能，而这种新疾病会导致运动技能和大脑功能的进行性丧失。研究表明，该突变破坏了肌动蛋白动态——即细胞的“脚手架”——导致细胞分裂不对称、DNA损伤以及细胞进入一种“僵尸般”的衰老状态。
关键事实：
IVNS1ABP突变：这是该特定基因首次与衰老或神经病变相关联。该基因携带构建一种蛋白质的指令，这种蛋白质能与流感病毒成分结合，但在人类细胞结构中起着至关重要的作用。
细胞“僵尸”：突变细胞生长缓慢，并进入衰老状态，即停止分裂但不会死亡，这通常是由在这些患者中观察到的显著DNA损伤所引发的。
脚手架故障：在细胞分裂过程中，该蛋白质帮助形成一个由肌动蛋白构成的“收缩环”。在患者体内，这个环萎缩且不规则，导致细胞不对称地撕裂并遭受遗传损伤。
潜在治疗方法：在实验室模型中，研究人员成功使用化学物质稳定肌动蛋白结构，纠正了分裂缺陷并改善了细胞生长。
来源：桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家们与一个国际研究团队合作，共同定义了一种以早衰和脑功能缺陷为特征的新型遗传疾病。
研究人员于2026年3月19日在《自然通讯》上发表了研究结果，该研究描述了首个已知的将基因组测序与细胞重编程相结合的项目，以确定导致这种新发现疾病的基因突变，并研究其如何引起患者症状。
“我们的合作者识别出一个家庭，其青少年成员出现白发以及其他与早衰症相关的特征，”该研究的资深作者兼通讯作者、医学博士张素春（Su-Chun Zhang）说道，他是桑福德·伯纳姆·普雷比斯神经疾病中心的主任和教授，并担任神经科学领域的珍妮和加里·赫伯格领导主席。“然而，在这些疾病中，认知功能通常保存完好，因此，从患者运动技能和神经及智力缺陷的进行性丧失来看，很明显这是一种未知的疾病。”
研究团队同时使用基因组测序和一种定位隐性遗传特征的方法，将这种疾病追溯到患者DNA中的一个特定位置。研究人员发现一个位于IVNS1ABP基因上的突变，该基因携带构建IVNS1ABP蛋白的指令代码，这是一种流感病毒非结构蛋白-1结合蛋白。
“关于这个基因和蛋白质的研究相对较少，而且从未有人将它们与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”该研究的第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯的科学家方媛（Fang Yuan）博士说道。“这在很多方面都是一个谜，我们决心解开它。”
为了探索该基因突变的影响，科学家们从受影响的患者身上获取了皮肤细胞样本，并将它们重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导到一种比干细胞更成熟、但尚未成为神经元或其他脑细胞或神经细胞的状态。这些前体细胞——被称为神经祖细胞——保留了患者IVNS1ABP基因的突变，从而能够通过实验了解该突变在细胞水平上引起的变化。
“在显微镜下，我们发现带有突变的患者来源细胞比来自未患病兄弟姐妹的对照组细胞生长得慢得多，”张素春说道。
这种缓慢的生长表明细胞已进入一种称为细胞衰老的僵尸般状态。DNA损伤通常会导致细胞衰老。当研究团队检查遗传损伤的标志物时，他们发现了三种不同的基因组损伤指标，以及一个与细胞衰老相关的细胞周期抑制剂基因CDKN2A的表达水平升高。
“为了缩小导致这些细胞衰老的原因，我们进行了后续实验，表明DNA损伤发生在细胞分裂过程中，并且我们看到这种损伤可能严重到足以导致细胞死亡，”方媛说道。
由于该突变基因与细胞分裂没有已知的直接联系，研究人员推测他们的观察结果可能源于多种蛋白质之间的相互作用。他们的实验列出了一种可能参与其中的14种潜在蛋白质名单。其中10种与肌动蛋白有关，肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的结构成分之一。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，而且它通常形成一个非常圆形且均匀的环状结构，”张素春说道。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白会形成一个萎缩且形状不规则的环，因此细胞不会以对称的方式被拉开，从而遭受损伤。”
科学家们怀疑该突变影响了细胞精确协调构建这个肌动蛋白锚定结构的动态过程。
“当这些肌动蛋白动态发生变化时，细胞无法在正确的时间和正确的地点进行细胞分裂，”方媛说道。
研究团队证明，突变细胞的肌动蛋白动态发生了改变，并且可以用化学物质处理这些细胞，以稳定肌动蛋白结构并提高正常细胞分裂的比率。
“这项研究突显了使用细胞重编程和患者来源干细胞模型研究罕见和未知疾病的潜力，”张素春说道。
“而且我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的某些步骤，那么我们就可以修复一些缺陷，至少在细胞模型中是如此，”方媛说道。“用我们正在开发的动物模型进行的研究来补充这些发现将非常重要，但我们已经完成的工作表明，这种方法是定义新疾病和开发潜在治疗方法的有力工具。”
资金：该研究得到了新加坡国家医学研究理事会、新加坡国家研究基金会、新加坡教育部研究基金、新加坡卫生部研究基金、新加坡科技研究局、杜克-新加坡国立大学医学院、欧洲分子生物学组织、布兰科·韦斯基金会以及遗传孤儿病战略定位基金的支持。
关键问题解答：
问：这与“本杰明·巴顿疾病”（早衰症）有何不同？
答：患者虽然表现出白发和皮肤老化等身体迹象，但也遭受严重的智力和运动缺陷。在大多数已知的早衰症中，大脑保持显著健康；而在这种新疾病中，大脑直接受到影响。
问：什么是“肌动蛋白”，它为什么对衰老很重要？
答：可以将肌动蛋白视为细胞的“骨骼”。在分裂过程中，它形成一个完美的环，将一个细胞夹成两个。如果这个环是倾斜的（就像这种突变一样），DNA就会被“夹住”，导致大量遗传损伤和过早衰老。
问：这是否意味着我们可以用“肌动蛋白稳定剂”来治疗早衰？
答：在培养皿中，是的！研究人员表明，纠正细胞支架可以改善细胞健康。虽然距离人类可用药物还有很长的路要走，但它为药物开发提供了一个具体的目标，而这项研究之前这个目标并不存在。
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关于这项神经学和衰老研究新闻
作者：Greg Calhoun
来源：桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所
联系方式：Greg Calhoun – 桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所
图片：图片致谢神经科学新闻
原始研究：开放获取。
“IVNS1ABP突变在新发现的早衰性神经病变中驱动细胞衰老”，作者：Fang Yuan, Ye Sing Tan, Haofei Wang, Ain Nur Ali, Qiang Yuan, Shu-Min Chou, Yu-Hsin Yen, Gunaseelan Narayanan, Lei Zhou, Mohammad Shboul, Carine Bonnard, Bruno Reversade & Su-Chun Zhang。发表于《自然神经科学》
DOI:10.1038/s41467-026-70756-x
摘要
IVNS1ABP突变在新发现的早衰性神经病变中驱动细胞衰老
我们识别出一种新的早衰综合征，伴有严重的神经病变和智力缺陷，但其潜在的细胞和分子机制尚不清楚。外显子组测序揭示了一个IVNS1ABP基因的纯合突变，该基因编码IVNS1ABP，一种流感病毒非结构蛋白-1结合蛋白。为了研究疾病机制，我们从患者成纤维细胞中生成同基因诱导多能干细胞，并将其分化为神经祖细胞。突变的IVNS1ABP成纤维细胞、诱导多能干细胞和神经祖细胞表现出细胞分裂缺陷、DNA损伤增加和过早细胞衰老。与这些发现一致，脑类器官显示出神经祖细胞向神经元的早期分化。分子谱分析以及生化和细胞分析揭示了突变IVNS1ABP与肌动蛋白/肌动蛋白相关蛋白的结合改变，以及细胞分裂过程中肌动蛋白动态的失调。综上所述，我们提出突变IVNS1ABP失调了肌动蛋白聚合和组织，这至少部分导致了这种早衰性神经病变中的细胞衰老表型。
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