本文最初发表于《医学新闻今日》
- 制药巨头诺和诺德（Novo Nordisk）最近进行了一项大规模研究，调查减肥药物司美格鲁肽（semaglutide）是否能延缓阿尔茨海默病的进展。
- 不幸的是，这项研究未获成功，试验提前终止。
- 然而，尽管需要更多研究，但结果并非完全负面。
GLP-1受体激动剂已在制药界引起轰动。其活性成分司美格鲁肽用于现在著名的糖尿病和减肥药物诺和泰（Ozempic）和诺和盈（Wegovy）。
目前，这些药物已帮助数百万人管理体重并治疗2型糖尿病。
但它们是否也能帮助应对阿尔茨海默病？最近的临床试验聚焦于诺和诺德的一款较老的糖尿病药物Rybelsus。
由于目前延缓阿尔茨海默病进展的努力大多令人失望，即使是微小的成功也会为处于疾病早期阶段的人们带来罕见的希望。
减肥与阿尔茨海默病有何关联？
肥胖、糖尿病（特别是胰岛素抵抗）、阿尔茨海默病和GLP-1受体激动剂之间存在着复杂的关系。它们的关联比最初看起来更为紧密。
事实上，多条证据表明这些疾病之间存在深刻联系。例如：
- 肥胖人群更容易患上2型糖尿病
- 肥胖人群晚年患阿尔茨海默病的风险增加
- 2型糖尿病患者也更容易患上阿尔茨海默病
- 阿尔茨海默病与大脑中的胰岛素抵抗有关，一些科学家将阿尔茨海默病称为"3型糖尿病"
- 肥胖、2型糖尿病和阿尔茨海默病都涉及炎症，而GLP-1受体激动剂具有抗炎作用
- 痴呆动物模型研究表明，GLP-1受体激动剂可以保护大鼠大脑免受损伤。
GLP-1受体激动剂与阿尔茨海默病：Evoke试验
由于司美格鲁肽能成功治疗2型糖尿病和肥胖，研究它是否也能延缓阿尔茨海默病的进展是合理的。
最近的这些研究称为Evoke和Evoke+，是III期临床试验，旨在测试一种药物在人体中的安全性、益处和有效性。
研究人员招募了因阿尔茨海默病导致轻度认知障碍或轻度痴呆的人群。总共3,808名参与者接受了为期156周的司美格鲁肽或安慰剂治疗。
GLP-1受体激动剂真能保护人类大脑吗？
尽管有潜力，但试验并未达到科学家们期望的结论。
11月24日星期一，诺和诺德发布新闻稿，解释称"Evoke和Evoke+试验未能证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂。"
尽管研究人员报告了与阿尔茨海默病相关的生物标志物显著减少，但在两项试验中均未观察到疾病进展的减缓。而这正是他们追求的关键结果。
最初，他们计划将研究再延长一年，但由于缺乏积极结果，他们取消了这一扩展计划。
尽管人们不应对治疗阿尔茨海默病的药物试验抱有过高期望（因为早期许多工作都已失败），但人们对这些发现普遍感到失望。
阿尔茨海默病研究英国（Alzheimer's Research UK）研究与合作伙伴关系执行董事苏珊·科尔哈斯（Susan Kohlhaas）博士在新闻稿中表示："今天关于司美格鲁肽的令人失望的公告将对受阿尔茨海默病影响的人们造成打击。"
"这些试验结果再次提醒我们，阿尔茨海默病是由多种不同的生物过程驱动的。单一方法可能不足以应对。该领域现在需要更详细地了解这些过程，并开发可以联合使用的治疗方法，从多个角度应对这种疾病。"
——苏珊·科尔哈斯（Susan Kohlhaas）博士
专家对试验结果的看法：不惊讶但失望，但不气馁
未参与试验的专家向《医学新闻今日》谈到了他们对这些发现的感受。
"我曾希望结果是积极的，但对结果并不感到惊讶，"西达赛奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）Bernard and Maxine Platzer Lynn Family记忆与健康老龄化项目主任扎尔迪·坦（Zaldy Tan）博士说。
坦解释道："虽然GLP-1受体激动剂被认为对炎症、突触保护以及小胶质细胞/星形胶质细胞功能有有益影响，但它穿越血脑屏障的能力非常有限，而中枢神经系统中胰岛素抵抗的降低正是真正需要的。"
与这些观点一致，Anavex Life Sciences总裁兼首席执行官克里斯托弗·U·米斯林（Christopher U. Missling）博士表示，这一结果"对领域内的许多人来说并不完全出乎意料，尽管鉴于最初的乐观情绪，结果令人失望。"
"这就是为什么阿尔茨海默病很复杂，"米斯林说。
他进一步解释道，阿尔茨海默病不仅仅是炎症和代谢疾病。它涉及广泛的病理过程。"GLP-1受体激动剂针对代谢和炎症通路，但仅此可能不足以改变临床进展，"他解释道。
华盛顿大学医学院（UW Medicine）病理学教授、Optispan首席执行官马特·凯伯林（Matt Kaeberlein）博士也表示赞同："诺和诺德的试验未能显示司美格鲁肽能延缓阿尔茨海默病进展，这令人失望但并不特别令人惊讶。一旦认知能力下降开始，期望单一药物能显著改变阿尔茨海默病的进程是一个极高的标准。"
然而，凯伯林认为可能仍有希望。"我不会将这一结果解释为证据，证明GLP-1受体激动剂对更广泛的阿尔茨海默病无效，"他告诉我们。
坦也持相同观点，告诉MNT：
"虽然这些结果不幸突显了应对阿尔茨海默病病理的复杂性，但已证明神经炎症和代谢调节是有效的治疗方法。在我们等待可能影响司美格鲁肽进一步研究的更详细结果的同时，研究通过这些多条汇聚的生物通路发挥作用的疗法非常重要。"
关于继续这一研究方向，米斯林表示："未来阿尔茨海默病会议预计将公布更多来自试验的数据，其他GLP-1或双受体激动剂可能仍会被探索，可能使用更高剂量或在预防性试验中。"
凯伯林也保持乐观。他告诉MNT，他"希望这些发现不会削弱对更广泛研究方向的热情。"
特别是，他告诉我们，他"受到GLP-1受体激动剂与生活方式调整相结合作为预防策略的潜力的鼓舞，可以在症状出现前降低痴呆风险，此时生物学特性可能更容易改变。"
尽管Evoke研究从纸面上看失败了，但仍有希望。研究人员表示，研究将继续。敬请关注。
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