宾夕法尼亚大学医学院的研究人员首次使用从胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤中培养的类器官，准确地模拟了患者对CAR T细胞疗法的实时反应。类器官对治疗的反应与患者脑部实际肿瘤的反应一致。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在接受治疗后缩小，那么患者的实际肿瘤也会缩小。这是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究，今天发表在《细胞干细胞》杂志上的结果。
“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期进行脑部活检，而且在MRI成像上很难区分肿瘤生长和治疗相关炎症。这些类器官能够非常准确地反映个体脑部的情况，我们希望它们将来可以用来‘了解’每个患者复杂的肿瘤，并迅速确定哪些疗法对他们最有效，从而实现个性化医疗。”该研究的共同高级作者、佩雷尔曼神经科学教授洪军博士说道。
GBM是最常见且最具侵袭性的成人恶性脑肿瘤。GBM患者通常在诊断后只能存活12-18个月。尽管几十年来进行了大量研究，但目前尚无已知的治愈方法，批准的治疗方法如手术、放疗和化疗对延长生存期的效果有限。
CAR T细胞疗法通过重新编程患者的T细胞，使其能够找到并摧毁体内的特定癌细胞。虽然这种疗法已被FDA批准用于治疗几种血液癌症，但研究人员一直在努力设计能够成功寻找并杀死实体瘤（如GBM）的细胞。最近的研究表明，针对两种脑肿瘤相关蛋白（而非一种）的CAR T细胞疗法可能是减少复发性胶质母细胞瘤患者实体瘤生长的有前景策略。
“GBM之所以难以治疗，是因为肿瘤非常复杂，由多种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成。”该研究的另一位共同高级作者、佩雷尔曼神经科学教授兼再生医学研究所副所长明国利博士说，“通过从患者实际肿瘤的小块组织中培养类器官，而不是单一类型的癌细胞，我们可以模拟肿瘤在患者体内的存在方式及其生长的‘微环境’，这是其他GBM模型的主要局限。”
GBM的首选治疗方法是手术切除尽可能多的肿瘤。在这项研究中，研究人员从六名参加双靶点CAR T细胞疗法I期临床试验的复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤中创建了类器官。在实验室中培养足够数量的癌细胞进行治疗测试可能需要几个月的时间，而类器官可以在2-3周内生成，此时患者已经从手术中恢复，尚未开始CAR T细胞疗法。
手术后2-4周，CAR T细胞疗法同时应用于类器官和患者。研究发现，类器官的治疗反应与患者肿瘤的反应相关。当患者的类器官显示出T细胞破坏癌细胞时，患者的MRI影像也显示肿瘤大小减小，且脑脊液中CAR阳性T细胞的数量增加，表明疗法达到了目标。
CAR T细胞疗法治疗GBM的一个常见担忧是神经毒性，即有毒物质改变神经系统活动，可能导致或杀死脑细胞。研究人员发现，类器官和患者脑脊液中的免疫细胞因子水平相似，这些细胞因子指示毒性。治疗结束后一周，两者水平均下降，这表明类器官还可以准确模拟患者发生神经毒性的风险，帮助临床医生确定CAR T细胞的剂量。
“这项研究表明，我们的GBM类器官是了解用CAR T细胞疗法治疗脑肿瘤时发生情况的强大而准确的工具。”该研究的另一位共同高级作者、神经外科约翰·坦普尔顿二世医学教授兼阿布拉姆森癌症中心胶质母细胞瘤转化研究中心主任唐纳德·奥罗克博士说，“我们的希望不仅是将其带入临床，实现个性化治疗，还利用类器官加深我们对如何战胜这一复杂致命癌症的理解。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R35NS116843和R35NS097370）、再生医学研究所和阿布拉姆森癌症中心胶质母细胞瘤转化研究中心的支持。
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