研究人员发现，一类特定的产肾上腺素细胞亚群，即C1神经元，是恐惧和持续性焦虑的主控开关。通常情况下，这些细胞在高度紧张的事件中会发出短暂、暂时的警报。然而，研究表明，这条通路的持续强烈激活会使一个关键的下游应激中枢锁定在永久"开启"状态，导致威胁消失后严重的焦虑状态仍会持续多天。
关键事实
- 脑干盲点的颠覆：C1神经元位于延髓腹外侧头端区(RVLM)内，这是一个原始的深层脑干区域，传统上认为它仅严格控制呼吸节律和心脏处理等基本自动生命功能。在此区域内发现能够指导慢性焦虑等复杂高级情绪行为的细胞，完全重新定义了脑干生物学。
- PAG通路图谱：利用Schwarz实验室开发的先进精准靶向系统，研究人员将C1神经元从周围细胞中分离出来。他们揭示了一条强大的直接通路，连接这些细胞与中脑导水管周围灰质(PAG)，这是协调应激行为反应的关键指挥中心。
- 长达一周的慢性转折：虽然短暂的C1激活有助于动物应对即时危险，但强烈、持久的刺激会触发灾难性转变。试验表明，过度激活这一回路会永久性改变下游PAG信号传导，导致初始刺激后严重焦虑行为持续整整一周。
- 失效的关闭开关理论：神经科学家假设，在正常情况下，一旦环境应激源消失，C1到PAG的回路会自动关闭。在慢性焦虑障碍中，高度创伤性事件会过度刺激这些细胞，破坏关闭开关，使化学警报无限期地持续鸣响。
- 外科阻断创伤性应激：在一项重大的治疗里程碑中，研究人员测试了化学沉默这些细胞的效果。在高度创伤性事件后立即抑制C1神经元，完全保护受试者免于发展出后续的长期焦虑行为。
- 零自主神经干扰：关键的是，阻断或激活这些细胞对即时实时行为或背景自动身体功能完全没有影响。这意味着针对C1神经元的未来药物理论上可以清除长期情绪创伤，而不会引起标准抗焦虑药物相关的嗜睡、记忆问题或血压变化。
来源：圣裘德儿童研究医院
全球有超过3亿人患有焦虑障碍。已有多个脑区与焦虑相关联，但这些脑区如何连接一直不甚明了。圣裘德儿童研究医院的科学家通过探索这些连接，揭示了小鼠体内产生肾上腺素的C1神经元是恐惧和焦虑的调节器。
他们发现，虽然这些神经元的活动在压力时期通常会暂时升高，但持续激活会导致焦虑加剧，可能持续多天。抑制C1神经元减少了类似焦虑的行为，表明这些神经元可能值得作为焦虑障碍的治疗靶点进行探索。
这些发现今天发表在《Neuron》杂志上。
焦虑帮助我们为未来威胁做准备，但当它过度或持续存在时，会显著影响生活质量。已有药物可以缓解症状，但可能产生脱靶效应，可能会阻碍长期使用。圣裘德儿童研究医院发育神经生物学系的Lindsay Schwarz博士通过将C1神经元确定为恐惧和焦虑的新调节器，希望这些细胞可以作为焦虑相关障碍的新治疗靶点。
Schwarz说："C1神经元似乎会促进焦虑，但不会直接影响自主神经功能。这表明它们可能比广泛影响整个大脑和身体的信号传导更好的靶点。"
C1神经元在压力下发出警报
C1神经元位于延髓腹外侧头端区(RVLM)，这是一个高度多样化且相互连接的脑区，控制呼吸和心脏功能。虽然与应激反应松散相关，但区分RVLM中神经元的个体贡献一直具有挑战性。
利用Schwarz实验室设计的精准靶向系统，研究人员有选择地调查了这些亚群，将C1神经元从RVLM内的其他类似细胞中分离出来。结果显示，C1神经元激活随后会兴奋中脑导水管周围灰质(PAG)内的神经元，这是调节应激生理和行为反应的重要脑区。
Schwarz说："考虑到RVLM控制的基本功能，人们认为控制恐惧和焦虑等复杂行为的神经元不会在那里被发现。尽管位于RVLM内，C1神经元似乎在做与周围神经元不同的事情，这表明这些脑区域的能力被低估了。"
C1神经元激活不仅会在小鼠中引发即时焦虑反应，持续激活还会将反应延长至一周后。Schwarz说："这些神经元向PAG的信号传导在产生持久焦虑方面非常强大。C1神经元激活会增加应激情况下的PAG活性，但通常我们认为当应激过去后，这个回路会关闭。我们发现强烈的激活可能会让它开启太久，导致焦虑持续。"
最后，研究人员测试了阻断C1神经元激活是否能缓解焦虑。值得注意的是，抑制在减轻经历高度应激事件后感受到的焦虑方面最为有效。
Schwarz说："当我们在高度应激期间阻断这些神经元时，小鼠受后续应激事件的影响较小。这表明C1神经元在调节随时间推移的焦虑方面起着关键作用。重要的是，阻断这些神经元不会影响当下的行为。因此，以它们为治疗靶点可能是一种有效的策略，不会引起其他问题。"
作者和资金支持
该研究的第一作者是Carlos Fernández-Peña，他以前在圣裘德，现在在内布拉斯加大学医学中心。该研究的其他作者是Rachel Pace、Lourds Fernando、Heather Sheppard和Brittany Pittman，均来自圣裘德。
资金支持：该研究得到了大脑与行为研究基金会、美国国立卫生研究院(1DP2NS115764)以及圣裘德的筹款和宣传组织美国黎巴嫩叙利亚联合慈善协会(ALSAC)的支持。
关键问题解答
问：为什么在原始脑干中发现焦虑控制开关对神经科学家来说如此令人惊讶？
答：几十年来，精神病学研究在探索焦虑和恐惧时几乎完全集中在大脑的高级"思维"中心，如杏仁核和前额叶皮层。下脑干，特别是延髓，被认为是一个简单的自动计算机，只负责基本生存任务，如保持心跳和肺部膨胀。发现这个原始引擎内部隐藏的一小簇细胞可以单方面决定复杂、持久的情绪创伤，从根本上挑战了我们对大脑架构的理解。
问：短暂的强烈环境压力如何转变为持续一周的慢性焦虑波？
答：这归结为一个损坏的神经关闭开关。在正常情况下，你的C1神经元会发出响亮、暂时的警报，帮助你应对危机，然后立即安静下来。但Lindsay Schwarz博士的团队发现，如果初始创伤过于强烈或持久，它会过度刺激这些细胞。这种高强度的放电使下游中脑导水管周围灰质(PAG)通路保持打开状态。即使你完全安全，损坏的回路仍持续输出压力信号，使大脑处于高度焦虑状态数天或数周。
问：阻断这些C1细胞是否意味着患者会失去自然感受恐惧或应对危险的能力？
答：令人惊讶的是，不会。这正是圣裘德发现对未来精神病学药物如此令人兴奋的原因。当研究人员阻断这些特化神经元时，它不会改变受试者在危机期间的即时行为，也不会改变他们的心率或呼吸率。相反，沉默这些细胞只是防止急性压力在后期固化为长期、慢性焦虑。这表明，以这些细胞为治疗靶点可以创造一种高度精确的药物，治愈持久性创伤，而不会使患者的情绪麻木或干扰他们的身体健康。
编辑说明
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景。
关于这篇焦虑和神经科学研究的新闻
作者：Chelsea Bryant
来源：圣裘德儿童研究医院
联系人：Chelsea Bryant – 圣裘德儿童研究医院
图片：图片由Neuroscience News提供
摘要
自主神经C1神经元通过激活vlPAG促进焦虑
焦虑是一种由预期威胁触发的情绪状态。虽然急性焦虑通过增加对未来危险的准备能力有利于生存，但焦虑障碍会损害健康并负面影响生活质量。
尽管进行了广泛研究，焦虑障碍的病因仍未解决，这限制了提高治疗策略以缓解焦虑相关症状的特异性和有效性的改进。
在此，我们应用交叉工具阐明，脑干中一小群自主肾上腺素能神经元（称为C1细胞）的激活促进了与焦虑相关的行为。基于钙的成像显示，这些细胞在应激情况下被激活，而抑制C1神经元则减少了恐惧反应并防止了焦虑的增强。
这些发现表明C1神经元是促进焦虑相关行为的关键脑-体枢纽，并表明有针对性地抑制这一回路可能具有治疗优势。
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