摘要
背景
生长分化因子-15(GDF-15)是一种新型心脏应激生物标志物。GDF-15可能是急性胸痛患者全因死亡的比传统生物标志物(如高敏肌钙蛋白T和B型钠尿肽)更强的预测因子。然而，美国人群的相关数据缺乏。我们的目标是确定GDF-15是否是首次就诊时、30天和90天全因死亡或急性心肌梗死(AMI)的独立预测因子。
方法
我们对STOP-CP(高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层)试验进行了二次分析，该试验于2017至2018年在美国8家急诊科前瞻性纳入了疑似AMI的成年患者(≥21岁)。在中央实验室对基线和3小时后的样本进行高敏肌钙蛋白T、B型钠尿肽和GDF-15检测。主要结局是在首次就诊时、30天和90天全因死亡或AMI的复合结局。多变量逻辑回归模型评估了GDF-15与首次就诊时以及30天和90天全因死亡或AMI的关联，同时校正了年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图发现、高敏肌钙蛋白T和N末端B型钠尿肽原水平。
结果
我们研究了1428名患者；中位年龄为58(四分位距，49-66)岁，353名(25%)有冠状动脉疾病史。全因死亡或AMI的复合结局在首次就诊时发生在169名(12%)患者中，30天时额外增加21名(1.5%)，90天时额外增加27名(1.9%)。在多变量逻辑回归模型中，GDF-15与30天(校正后比值比每标准差，1.27[95% CI，1.06-1.54])和90天(校正后比值比每标准差，1.55[95% CI，1.26-1.94])的全因死亡或AMI独立相关，但在首次就诊期间不相关(校正后比值比每标准差，1.00[95% CI，0.83-1.16])。
结论
在疑似AMI的成年急诊科患者中，GDF-15与随后30天和90天的全因死亡或AMI独立相关。这些数据表明GDF-15可能在首次就诊时未确诊AMI的急诊科患者短期心脏风险分层中具有潜在作用。
非标准缩写和首字母缩略词
GDF-15 生长分化因子-15
MACE 主要不良心脏事件
STOP-CP 高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层
研究视角
有什么新发现？
• 在我们对疑似急性心肌梗死成年急诊科患者的多中心研究中，新型生物标志物生长分化因子-15在调整可用的人口统计学和临床数据后，与随后30天和90天的全因死亡或急性心肌梗死独立相关。
下一步应解决什么问题？
• 需要在大型全国代表性人群中确定生长分化因子-15的理想临界值，并开发包含生长分化因子-15的心脏风险分层方法。
心脏生物标志物的使用已经彻底改变了包括急性冠脉综合征(ACS)和心力衰竭在内的各种心血管疾病的管理。心脏肌钙蛋白是诊断急性心肌梗死(AMI)以及预测短期和长期主要不良心脏事件(MACEs)最成熟的生物标志物。B型钠尿肽(BNP)和N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)也被证明可以预测ACS患者的死亡。生长分化因子-15(GDF-15)是一种新型生物标志物，其表达在心脏组织中被诱导。它是缺血、再灌注损伤、压力超负荷和心力衰竭的促炎细胞因子和氧化应激依赖性信号反应的一部分。目前，GDF-15检测尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于心脏适应症。
GDF-15正作为预测性生物标志物出现，在心脏风险分层中发挥与肌钙蛋白和BNP互补的作用。然而，先前对GDF-15的研究主要局限于美国以外的ACS患者，并测量了较长期的结果。在一项已知ACS患者的荟萃分析中，GDF-15预测了从索引事件起6个月至>5年时间点的死亡和不良心脏事件。两项对非美国人群中急性胸痛患者的研究发现，初始GDF-15水平比6个月时的心脏肌钙蛋白I更准确地预测全因死亡，以及比26个月时的高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)或BNP更准确。据我们所知，尚无基于美国的研究评估GDF-15是否预测疑似ACS接受评估的美国急诊科(ED)急性胸痛患者的不良心脏事件。
重要性
先前研究表明，单独的肌钙蛋白(包括hs-cTnT)不能充分预测美国疑似ACS接受评估的美国急诊科急性胸痛患者出院后30天和90天的MACEs。GDF-15在此人群中预测急诊科出院后短期30天和90天MACEs的预后价值尚不清楚。
本研究的目标
在这项研究中，我们评估了GDF-15在预测美国急性胸痛急诊科患者首次就诊时、30天和90天全因死亡或AMI方面的效用。
方法
研究设计和设置
我们对STOP-CP(高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层)研究队列进行了二次分析。这是一项前瞻性纳入的观察性队列研究，研究对象为经历胸痛或其他疑似ACS症状且急诊科医生要求进行系列肌钙蛋白检测的患者。排除ST段抬高型心肌梗死或收缩压<90 mm Hg的患者。该队列包括来自8家美国急诊科(佛罗里达大学，盖恩斯维尔；维克森林大学，温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳；亨利·福特医疗系统，底特律，密歇根；马里兰大学圣约瑟夫医疗中心，陶森，马里兰；马里兰大学医学中心，巴尔的摩，马里兰；马里兰大学巴尔的摩华盛顿医学中心，格伦伯尼，马里兰；加州大学-戴维斯，萨克拉门托，加利福尼亚；犹他大学，盐湖城，犹他)的≥21岁患者，于2017年1月25日至2018年9月6日期间入组。该研究获得每个站点的当地机构审查委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册(唯一标识符：NCT02984436)，所有受试者均提供参与知情同意。患者在首次就诊期间采集系列血样，并通过电话和医疗记录在30天和90天进行随访。研究方法和研究队列的完整细节已发表。该研究的数据不向其他研究人员提供。
研究人群
在STOP-CP研究期间，血液样本在基线(<1小时从第一个临床样本，0小时)和3小时后在锂肝素和EDTA管中收集，离心10至15分钟，然后储存在-70°C。初始研究中未耗尽的储存样本随后用于我们的二次分析。如果患者在0小时有至少1个足够的实验室血样可用于GDF-15分析，则将其纳入。
测量
GDF-15水平使用在中央实验室(马里兰大学医学院，巴尔的摩)收集的0小时和3小时血样进行测量，操作人员不知道采集时间和其他受试者变量。从STOP-CP数据库中获取以下变量：年龄、性别、种族和民族、主诉、胸痛持续时间(<3或>3小时)、心脏风险因素、心电图发现、hs-cTnT水平和NT-proBNP水平。心血管风险因素数量定义为以下数量：高血压、高脂血症、糖尿病、烟草使用、终末期肾病、动脉粥样硬化疾病和心力衰竭。
结局
主要结局是在首次就诊时、首次就诊后30天内(以下简称30天)以及31至90天之间(以下简称90天)全因死亡和AMI的复合结局。如原始STOP-CP研究中所述，通过电话和医疗记录在30天和90天对患者进行随访。具有升高肌钙蛋白或AMI诊断的病例由2名专家评审员裁决，以确定是否符合使用心肌梗死(MI)第四版通用定义的最终研究标准AMI。当2名评审员意见不同时，由第三名专家评审员作为决胜者进行审查。根据初级研究中进行的先前敏感性分析，失访患者被视为无事件。
统计分析
计算描述性统计，包括中位数和频率。拟合以GDF-15为连续自变量的简单逻辑回归模型，用于首次就诊时、30天和90天全因死亡和AMI的复合结局。为确定GDF-15在调整临床和实验室参数后是否独立预测这些结局，为每个时间点的这些结局拟合多变量逻辑回归模型，自变量如下：年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图发现、初始hs-cTnT和NT-proBNP。这些自变量基于其与感兴趣结局的已知关联进行选择。在模型拟合前，将GDF-15、hs-cTnT和NT-proBNP标准化为均值为0、标准差为1。这种方法确保报告的比值比对应于每个生物标志物增加1个标准差，从而提高效应大小的可解释性。
为每个时间点的这些结局拟合第二组多变量逻辑回归模型，用以下个体合并症史替代心脏风险因素数量：脑血管意外、高脂血症、高血压、外周血管疾病、终末期肾病、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗、糖尿病和烟草使用。第三组多变量逻辑回归模型使用与第一组相同的变量以及年龄和性别的交互项进行拟合。还对初始高敏肌钙蛋白T正常(≤19 ng/L)的患者和无首次就诊AMI的患者进行了亚组分析。
进行受试者工作特征(ROC)曲线分析，并比较包含和不包含GDF-15的回归模型的曲线下面积，以量化与GDF-15相关的辨别能力改善。为评估GDF-15是否独立预测风险，使用与GDF-15逻辑回归系数相关的Wald检验。使用敏感性、特异性和ROC曲线确定预测30天和90天全因死亡和AMI复合结局的最佳GDF-15阈值。计算最佳GDF-15阈值对首次就诊时、30天和90天全因死亡或AMI的阴性和阳性预测值。为进一步探索年龄与GDF-15预测能力之间的关系，使用具有3个自由度的自然样条并调整其他协变量生成样条图。所有分析均使用R 4版(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)进行。
结果
患者特征
在排除35名0小时无足够实验室血样用于GDF-15分析的患者后，共有1428名来自STOP-CP队列的患者被纳入我们的分析。平均年龄为58(四分位距[IQR]，49-66)岁，大多数患者为男性(765[54%])和白人(828[58%])。高血压(933[65%])、烟草使用(789[55%])和高脂血症(701[49%])是最常见的心脏风险因素。在大多数患者(1361[95%])中，就诊时胸痛持续时间>3小时。73%(1042)的患者肌钙蛋白水平低于第99百分位上限参考限(≤19 ng/L)。完整患者特征见表1。
表1. GDF-15二次分析中包括的1428名患者的 demographic和临床特征
| 变量 | N (%) 所有患者(n=1428) | 患者无首次MI(n=1260) |
|---|---|---|
| 年龄 | 57.6 (49.2-66.1) | 56.9 (487-65.5) |
| 男性性别 | 765 (53.6) | 651 (51.7) |
| 种族和民族 | ||
| 白人 | 828 (58.0) | 724 (57.5) |
| 黑人 | 519 (36.3) | 463 (36.7) |
| 西班牙裔/拉丁裔 | 61 (4.3) | 56 (4.4) |
| 亚洲人 | 12 (0.8) | 10 (0.8) |
| 其他/未知 | 58 (4.1) | 41 (3.2) |
| 胸痛发作<3小时前 | 500 (35.0) | 439 (34.8) |
| 心脏风险因素 | ||
| 高血压 | 933 (65.3) | 805 (63.9) |
| 高脂血症 | 701 (49.1) | 605 (48.0) |
| 糖尿病 | 405 (28.4) | 343 (27.2) |
| 烟草使用 | 789 (55.3) | 690 (54.8) |
| 终末期肾病 | 79 (5.5) | 59 (4.7) |
| 冠状动脉疾病 | 353 (24.7) | 295 (23.4) |
| 脑血管意外 | 182 (12.7) | 162 (12.9) |
| 心力衰竭 | 270 (18.9) | 221 (17.5) |
| 初始hs-cTnT水平 | ||
| <6 ng/L | 539 (37.7) | 534 (42.4) |
| 6-19 ng/L | 503 (35.2) | 487 (38.7) |
| >19 ng/L | 384 (26.9) | 237 (18.8) |
数据以中位数(四分位距)或n(%)表示。GDF-15表示生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；MI，心肌梗死。
GDF-15结果
在0小时，GDF-15水平的中位数为1233(IQR, 754-2206) ng/L。男性患者的GDF-15水平(1287[IQR, 805-2493] ng/L)与女性患者(1121[IQR, 729-2059] ng/L)相比没有统计学上显著更高。0小时和3小时的GDF-15水平相似。按合并症分层时，值得注意的是，终末期肾病患者的GDF-15水平(2267[IQR, 1175-4035] ng/L)高于总体研究人群(1233[IQR, 754-2206] ng/L)。按亚组分层的完整GDF-15结果见表2。
表2. 0小时和3小时的GDF-15水平
| 合并症亚组 | 数量 | 0小时水平 | 3小时水平 | 差值 |
|---|---|---|---|---|
| 高血压 | 933 | 1441 (910-2670) | 1515 (976-2830) | 45 (-88 198) |
| 高脂血症 | 701 | 1473 (930-2617) | 1556 (988-2746) | 42 (-76 210) |
| 糖尿病 | 405 | 1920 (1199-3395) | 2008 (1248-3747) | 54 (-124 264) |
| 烟草使用 | 789 | 1337 (844-2476) | 1474 (926-2673) | 54 (-66 210) |
| 终末期肾病 | 79 | 6544 (3797-12 373) | 6314 (3708-12 224) | 28 (-238 360) |
| 动脉粥样硬化疾病 | 932 | 267 (1175-4035) | 2116 (1424-3962) | 61 (-121 248) |
| 心力衰竭 | 270 | 2628 (1408-5514) | 2756 (1592-5353) | 31 (-188 290) |
| 任何合并症 | 1016 | 1368 (854-2468) | 1447 (924-2642) | 45 (-72 184) |
| ≥2合并症 | 685 | 1609 (1025-2899) | 1716 (1058-3177) | 46 (-93 215) |
| 结局和肌钙蛋白亚组 | ||||
| 整个队列 | ||||
| 所有患者 | 1428 | 1233 (754-2206) | 1363 (851-2434) | 45 (-60 175) |
| 首次AMI | 168 | 2038 (1056-4321) | 2048 (1190-4452) | 31 (-164 210) |
| 30天AMI或死亡 | 34 | 3288 (1960,7684) | 3429 (1910-8114) | -27 (-414 258) |
| 90天AMI或死亡 | 37 | 2979 (1610-12 357) | 3429 (1919-12 511) | 144 (-94 487) |
| 稳定但升高的hs-cTnT (>19 ng/L) | 384 | 2617 (1437-5959) | 2764 (1492-5871) | 17 (-213 260) |
| 正常hs-cTnT (6-19 ng/L) | 503 | 1344 (940-2141) | 1486 (1001-2263) | 47 (-61 184) |
| hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 539 | 767 (576-1102) | 897 (635-1252) | 47 (-41 24) |
| 女性患者 | ||||
| 所有女性患者 | 663 | 1121 (729-2059) | 1272 (789-2214) | 47 (-41 165) |
| 首次就诊AMI | 54 | 2038 (938-4760) | 1998 (1025-6627) | 60 (-181 335) |
| 30天AMI或死亡 | 9 | 1993 (1507-12 357) | 3107 (1733-13 266) | 315 (-75 396) |
| 90天AMI或死亡 | 13 | 2720 (1532-12 357) | 2750 (1731-13 266) | 335 (-123 515) |
| 稳定但升高的hs-cTnT (>14 ng/L) | 175 | 2344 (1408-4936) | 2362 (1443-4835) | 15 (-225 250) |
| 正常hs-cTnT (6-14 ng/L) | 147 | 1504 (987-2197) | 1623 (1101-2335) | 66 (-16 226) |
| hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 339 | 801 (601-1099) | 904 (663-1264) | 47 (-8 128) |
| 男性患者 | ||||
| 所有男性患者 | 765 | 1287 (805-2493) | 1438 (911-2741) | 43 (-76 182) |
| 首次就诊AMI | 114 | 2055 (1123-4096) | 2066 (1267-3879) | 11 (-155 177) |
| 30天AMI或死亡 | 25 | 3316 (2352-6307) | 3538 (2379-6439) | -126 (-460,80) |
| 90天AMI或死亡 | 24 | 3554 (1852-10 391) | 3875 (1991-9397) | 105 (-70 448) |
| 稳定但升高的hs-cTnT (>22 ng/L) | 240 | 2617 (1417-5943) | 2777 (1443-5735) | 9 (-209 224) |
| 正常hs-cTnT (6-22 ng/L) | 325 | 1266 (914-2038) | 1370 (982-2253) | 46 (-68 184) |
| hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 200 | 707 (523-1096) | 823 (607-1230) | 46 (-11 19) |
AMI表示心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；LOQ，定量限。
在首次就诊时AMI亚组中，GDF-15水平的中位数为2038(IQR, 1056-4321) ng/L，在hs-cTnT低于定量限(6 ng/L)的患者中为767(IQR, 576-1102) ng/L。在30天时发生全因死亡或AMI的亚组中观察到最高的GDF-15水平(中位数，3288[IQR, 1960-7684] ng/L)。
GDF-15与全因死亡和AMI的关联
在首次就诊的急诊科期间，有169(11.8%)名患者发生全因死亡或AMI，其中167名仅有AMI，1名仅有死亡，1名同时有AMI和死亡。另外21(1.5%)名患者在30天时经历全因死亡或AMI，另外27(1.9%)名患者在90天时经历。GDF-15与30天(校正后比值比[AOR]每标准差，1.27[95% CI, 1.06-1.54])和90天(AOR每标准差，1.55[95% CI, 1.26-1.94])的全因死亡和AMI复合结局相关。GDF-15与90天时单独的AMI(AOR每标准差，1.46[95% CI, 1.20-1.86])以及30天(AOR每标准差，1.60[95% CI, 1.29-2.08])和90天(AOR每标准差，1.50[95% CI, 1.20-1.96])时单独的全因死亡相关。高敏肌钙蛋白T仅与30天时的全因死亡和AMI复合结局相关(AOR每标准差，1.18[95% CI, 1.01-1.38])。男性性别是整体队列中30天结局最强的预测因子(AOR, 232[95% CI, 1.09-5.39])和无首次就诊MI队列中的最强预测因子(AOR, 2.87[95% CI, 1.09-8.94])。在初始高敏肌钙蛋白T水平正常或无法检测的患者中——换句话说，那些最有可能从急诊科出院的患者——GDF-15与90天时的全因死亡或AMI独立相关(AOR每标准差，3.08[95% CI, 1.47-6.30])。我们的多变量逻辑回归模型的完整结果见表3。当在回归模型中用个体合并症替代心脏风险因素数量时(表S1)，当向模型中添加年龄和性别的交互项时(表S2)，以及当使用具有3个自由度的自然样条对年龄进行建模时(表S3)，结果相似。在样条曲线中，30天和90天MI或死亡的预测风险随年龄增加至约50岁，然后下降，形成倒U形模式。对于首次MI或死亡，风险在30岁左右之前下降，然后在60岁时达到峰值，之后再次下降，形成S形曲线(图S1)。
表3. 预测首次就诊及30天和90天全因死亡和AMI复合结局的多变量逻辑回归模型
| 首次MI或死亡 | 30天MI或死亡 | 90天MI或死亡 | |
|---|---|---|---|
| 整体队列 | |||
| 年龄，每10年 | 1.24 (1.07-1.43) | 1.26 (0.95-1.68) | 1.13 (0.85-1.50) |
| 男性性别 | 1.81 (1.24-2.70) | 2.32 (1.09-5.39) | 1.37 (0.68-2.86) |
| 心脏风险因素 | 1.10 (0.97-1.24) | 1.04 (0.81-1.31) | 1.23 (0.98-1.55) |
| 缺血性心电图 | 1.82 (1.00-3.18) | 0.72 (0.13-2.40) | 0.96 (0.25-2.73) |
| GDF-15，标准化 | 1.00 (0.83-1.16) | 1.27 (1.06-1.54) | 1.55 (1.26-1.94) |
| hs-cTnT，标准化 | 9.16 (5.46-13.08) | 1.18 (1.01-1.38) | 1.13 (0.91-1.31) |
| NT-proBNP，标准化 | 0.94 (0.79-1.09) | 1.12 (0.93-1.28) | 1.11 (0.95-1.27) |
| 初始高敏肌钙蛋白T正常(≤19 ng/L)的患者 | |||
| 年龄，每10年 | 0.95 (0.67-1.36) | 1.26 (0.73-2.21) | 1.35 (0.77-2.42) |
| 男性性别 | 0.57 (0.23-1.38) | 3.91 (0.89-27.40) | 1.42 (0.38-5.86) |
| 心脏风险因素 | 1.14 (0.86-1.51) | 0.68 (0.38-1.11) | 1.04 (0.66-1.57) |
| 缺血性心电图 | 1.15 (0.17-4.39) | 0.00 | 0.00 |
| GDF-15，标准化 | 0.75 (0.18-1.26) | 1.14 (0.52-1.49) | 3.08 (1.47-6.30) |
| hs-cTnT，标准化 | 4.75×10^11 (4.89×10^5-5.62×10^17) | 1.84×10^13 (0.00-3.08×10^13) | 4.81×10^2 (0.00-1.38×10^12) |
| NT-proBNP，标准化 | 1.18 (0.87-1.52) | 1.07 (0.23-1.72) | 0.38 (0.01-1.18) |
| 无首次MI的患者 | |||
| 年龄，每10年 | ... | 1.15 (0.81-1.63) | 1.17 (0.84-1.63) |
| 男性性别 | ... | 2.87 (1.09-8.94) | 1.35 (0.59-3.19) |
| 心脏风险因素 | ... | 1.00 (0.73-1.33) | 1.24 (0.95-1.61) |
| 缺血性心电图 | ... | 1.32 (0.19-4.94) | 0.77 (0.11-2.98) |
| GDF-15，标准化 | ... | 1.25 (1.01-1.52) | 1.57 (1.24-2.08) |
| hs-cTnT，标准化 | ... | 1.15 (0.46-1.65) | 1.09 (0.26-1.66) |
| NT-proBNP，标准化 | ... | 1.00 (0.97-1.02) | 1.01 (0.99-1.03) |
GDF-15、hs-cTnT和NT-proBNP已标准化，校正后的比值比按标准差呈现。AMI表示急性心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；MI，心肌梗死；NT-proBNP，N末端B型钠尿肽原。
有和无GDF-15的测试特性
当使用赤池信息准则和贝叶斯信息准则比较包含和不包含GDF-15的多变量回归模型时，添加GDF-15改善了预测30天和90天全因死亡或AMI复合结局的回归模型(P=0.013表示30天，P<0.001表示90天；图)。包含和不包含GDF-15的回归模型的ROC曲线显示在图中。当在回归模型中用个体合并症替代心脏风险因素数量时，结果相似(图S2)。ROC曲线确定了GDF-15升高的理想临界值为1371 ng/L。
图1. 预测首次就诊、30天和90天AMI或全因死亡复合结局的多变量回归模型包含和不包含GDF-15的受试者工作特征曲线比较。
为每个时间点的AMI或全因死亡复合结局拟合多变量逻辑回归模型，自变量如下：年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图发现、初始hs-cTnT和NT-proBNP。AUC表示曲线下面积；AMI，急性心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；IVR，首次急诊科就诊；NT-proBNP，N末端B型钠尿肽原。
GDF-15的预测价值
在1371 ng/L的理想临界值下，GDF-15对<65岁患者的30天全因死亡或MI的阴性预测值为0.994(95% CI, 0.985-0.998)，对≥65岁患者的阴性预测值为0.991(95% CI, 0.951-1.000)，90天相同结局的阴性预测值相似(表4)。在无合并症的患者中，1371的GDF-15临界值对30天全因死亡或MI的阴性预测值为1.000(95% CI, 0.973-1.000)；在有>2个合并症的患者中，阴性预测值为0.986(95% CI, 0.964-0.996)，90天相同结局的值几乎相同。30天全因死亡或MI的阳性预测值范围从>2个合并症患者的0.042(95% CI, 0.024-0.067)到无合并症患者的0.074(95% CI, 0.009-0.243)。当年龄和合并症计数都分为更细的类别时，结果相似(表S4)。
表4. 使用"理想"临界值1371 ng/L作为患者亚组阈值的GDF-15预测价值
| 亚组 | 首次MI或死亡 | 30天MI或死亡 | 90天MI或死亡 |
|---|---|---|---|
| PPV (95% CI) | NPV (95% CI) | PPV (95% CI) | |
| 年龄，年 | |||
| <65 | 0.156 (0.119-0.199) | 0.936 (0.915-0.954) | 0.046 (0.027-0.074) |
| ≥65 | 0.187 (0.144-0.238) | 0.830 (0.748-0.895) | 0.046 (0.025-0.077) |
| 合并症 | |||
| 0 | 0.074 (0.009-0.243) | 0.940 (0.885-0.974) | 0.074 (0.009-0.243) |
| 1-2 | 0.166 (0.119-0.222) | 0.927 (0.896-0.952) | 0.051 (0.026-0.089) |
| >2 | 0.179 (0.142-0.221) | 0.905 (0.865-0.936) | 0.042 (0.024-0.067) |
GDF-15表示生长分化因子-15；MI，心肌梗死；NPV，阴性预测值；PPV，阳性预测值。
讨论
在这项大型前瞻性、多中心队列研究的二次分析中，我们发现GDF-15与30天和90天的全因死亡或AMI独立相关。相比之下，高敏肌钙蛋白T显示与30天的主要结局相关，但与90天无关。最重要的是，在初始高敏肌钙蛋白T水平正常或无法检测的患者中，GDF-15与90天的全因死亡或AMI独立相关。总之，这些发现表明GDF-15可能在预测急诊科或医院出院后的短期心脏风险方面具有独特的预后作用。这一作用与高敏肌钙蛋白T不同，后者主要用于首次就诊时诊断AMI。
我们的发现建立在先前数据的基础上，包括最近一项已知ACS患者的荟萃分析，该分析表明GDF-15水平与复发性MI或死亡等较长期结局相关。我们的数据表明，对于无ACS的急诊科患者，存在相同的关联。此外，这些较短的30至90天时间框架对于必须决定急性胸痛患者是否可以安全从急诊科出院的急诊科医生和心脏病专家更为相关。
值得注意的是，我们的发现与现有的两项关于GDF-15在急性胸痛急诊科患者中用于心脏风险分层的研究之一有所不同。Schaub等人发现，虽然GDF-15比高敏肌钙蛋白T更准确地预测中位随访26个月时的全因死亡，但两种生物标志物在多变量分析中均未预测心血管死亡。我们发现GDF-15和高敏肌钙蛋白T都独立预测30天时的全因死亡或AMI，但只有GDF-15独立预测90天时的这一结局。由于我们评估了不同时间点的不同结局，很难直接比较这两项研究。然而，我们认为全因死亡或AMI的复合结局以及较短的时间框架在告知紧急心脏风险分层需求方面更具临床指导意义。需要进一步研究以更好地了解GDF-15在急性胸痛急诊科患者中较长时间内的预后作用。
此外，据我们所知，先前没有研究专门评估GDF-15在预测高敏心脏肌钙蛋白水平正常的患者结局方面的作用。正常或低于定量限的肌钙蛋白水平已得到广泛研究，单独或与病史、心电图、年龄、风险因素和肌钙蛋白(HEART[病史、心电图、年龄、风险因素和肌钙蛋白水平]评分)结合使用，以支持无需住院心脏风险分层即可从急诊科出院。我们的数据显示，在这一亚组中，GDF-15而非高敏肌钙蛋白T水平与90天AMI或全因死亡相关，这表明GDF-15可用于进一步心脏风险分层，此前认为这一组是同质低风险的。
我们的研究发现，30天时发生全因死亡或AMI的患者中GDF-15水平中位数为3288(IQR, 1960-7684) ng/L，90天时为2979(IQR, 1610-12 357) ng/L。在临床环境中使用GDF-15的最佳阈值，特别是在美国人群中，仍未知。先前研究使用了1200 ng/L作为正常和1800 ng/L作为显著升高的临界值。由于高敏肌钙蛋白T在欧洲和美国人群中的第99百分位上限参考限阈值不同，目前尚不清楚在欧洲人群中得出的这些临界值是否可推广到美国患者。在我们的研究中，ROC曲线确定了1371 ng/L的理想临界值，这一发现在先前英国(1470 ng/L)和瑞士(1375 ng/L)研究中确定的最佳临界值范围内。值得注意的是，GDF-15目前在加拿大已获批准用于心脏风险分层，95百分位值按年龄十年分层(50-69岁平均为1471 ng/L)。在一般人群中，不限于急性胸痛就诊的急诊科患者，先前确定的GDF-15最佳临界值为1233 ng/L，稳定冠状动脉疾病诊断的特异性为71%，敏感性为71%，明显低于我们疑似ACS患者人群中的值。
在亚组分析中，GDF-15对<65岁和≥65岁患者30天和90天全因死亡或MI的阳性预测值相似。相比之下，与无合并症的患者相比，>2个合并症患者的阳性预测值较低(表4)。这些结果表明，GDF-15在那些原本被归类为短期心血管事件低风险的无合并症患者中可能具有更大的临床效用。GDF-15在具有多种合并症的患者中预测性可能较低，因为他们的基线心血管事件风险高于无合并症的患者，因此GDF-15在预测心血管事件方面的增量价值较小。
我们的研究结果表明，GDF-15在急诊医学和心脏病学的临床实践中有应用价值。GDF-15可作为急性胸痛就诊急诊科患者的高敏心脏肌钙蛋白的补充工具。在基于高敏心脏肌钙蛋白排除AMI的情况下，GDF-15水平可用于进一步风险分层，并协助确定在急诊科出院前或快速门诊评估中是否需要额外的心脏解剖或功能测试。GDF-15可能在中等风险组中效用最大，由HEART评分或其他经验证的算法确定，因为高风险患者通常建议住院和住院心脏测试，而低风险患者(<1% 30天MACE由HEART评分预测)建议出院。未来研究应确定急诊科中最可能从GDF-15检测中受益的亚群体，并开发包含GDF-15的风险计算器或算法，可以适当风险分层并在AMI或全因死亡风险升高的患者中优先进行缺血评估。虽然我们的研究确定了GDF-15在1371 ng/L的理想临界值，但需要进一步研究在大型全国代表性人群中验证此值和其他提议的阈值。最后，未来研究还可能调查基于年龄和性别的阈值是否可以提高诊断准确性。
作为先前进行的前瞻性观察性队列研究的二次分析，我们的研究受到STOP-CP数据库固有限制的影响。排除了非英语患者。鉴于由医生确定不需要在急诊科出院前进行系列心脏生物标志物检测的低风险胸痛患者的子集被排除，这些研究结果不能推广到所有就诊胸痛的急诊科患者。同样，这些发现不能推广到非急诊科环境。急性症状的急诊科患者可能更有可能因非心脏应激和炎症而出现GDF-15水平升高，可能混淆生物标志物对MACE的预后价值。我们的工作仅限于最初收集的数据和变量，可能限制了探索其他因素或进行STOP-CP研究中最初未包括的特定分析的灵活性。
据我们所知，我们提供了美国最大的GDF-15研究，也是美国首个基于急诊科的GDF-15研究。我们的数据显示，GDF-15独立预测30天和90天的全因死亡或AMI，这是急诊科医生和心脏病专家护理疑似ACS患者最相关的时间框架。这些数据表明，GDF-15在急性胸痛就诊的急诊科患者短期心脏风险分层中可能具有潜在作用。
资金来源
这项研究者发起的研究由罗氏诊断资助。
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