摘要
引言
多领域生活方式干预已被证明有益于认知功能，但尚不清楚它们是否能降低临床显著认知障碍(sCI，轻度认知障碍或痴呆)的风险。
方法
行动促进健康糖尿病项目(Action for Health in Diabetes)对参加10年多领域强化生活方式干预(ILI)与糖尿病支持和教育(DSE)临床试验的成年人进行了重复认知评估。
结果
N=3655名参与者在12-14年的试验后随访中至少接受了一次认知状态评估。ILI对sCI发病率的相对影响因基线BMI而异(交互作用p=0.004)：BMI为25-29 kg/m²时，风险比(HR)=0.64[0.46,0.89]；BMI为30-39 kg/m²时，HR=0.98[0.85,1.16]；BMI≥40 kg/m²时，HR=1.40[1.01,1.93]。
讨论
长期多领域生活方式干预可能显著降低2型糖尿病和超重成年人发生sCI的风险，但对肥胖者则不然。
亮点
- 对2型糖尿病成年人的认知状态进行了重复评估。
- 他们参加了为期10年的多领域减重干预的随机对照试验(RCT)。
- 对于基线超重的参与者，新发认知障碍减少了。
- 对于基线肥胖的参与者，新发认知障碍未减少。
- 对于最严重肥胖的参与者，认知障碍增加了。
1 背景
有一些研究证据表明，多领域生活方式干预（即针对营养、体力活动和健康监测等多个健康相关领域的干预）可能减缓认知衰退。然而，尚不确定它们是否也能降低临床显著认知障碍(sCI)的风险，通常定义为轻度认知障碍和痴呆。
我们先前报告称，行动促进健康糖尿病(展望未来，Look AHEAD)随机对照临床试验中为期10年的多领域强化生活方式干预(ILI)（以卡路里限制、增加体力活动、改善营养和 cardiometabolic 风险因素监测为目标）与糖尿病支持和教育(DSE)相比，未减少sCI的患病率。这一初步报告基于随机化后10-13年的一次横断面评估，因此未能捕捉到长时间跨度内病例的累积情况。
这种对sCI的无效发现贯穿了后续的额外分析，在干预停止后不久以及数年后，均未发现认知功能的总体益处。然而，在这些分析中，有证据表明多领域生活方式干预可能对最初不肥胖的个体（即基线体重指数(BMI) < 30 kg/m²；入组时要求个体BMI ≥ 25 kg/m²）有益，但对基于预先指定的亚组分析的肥胖个体则不然。sCI的优势比(OR)[95%置信区间{CIs}]范围为：BMI 25-29 kg/m²的个体OR=0.70[0.40,1.22]，BMI 30-39 kg/m²的个体OR=1.04[0.70,1.39]，BMI ≥ 40 kg/m²的个体OR=1.46[0.83,2.56]。虽然所有这些置信区间都包括1.0，因此不排除益处或危害，但干预分配与BMI组之间的交互作用达到了统计学显著性(p=0.03)。
认知功能也出现了这种交互作用。在入组展望未来运动与记忆附属研究(Movement and Memory Ancillary Study)的978名参与者中，他们在随机化后平均8年接受了评估，对于基线BMI为25-29 kg/m²的参与者，ILI与复合认知功能(z分数)的平均益处为0.276[0.033,0.520]标准差(SD)相比，BMI ≥ 30 kg/m²的参与者的缺陷为-0.086[-0.194,0.021] SD(交互作用p=0.008)。当整个队列在随机化后平均10-13年接受认知测试时，与DSE相比，基线BMI 25-29 kg/m²的参与者复合认知功能平均好0.047[-0.086,0.179] SD，BMI 30-39 kg/m²的参与者差-0.007[-0.073,0.059] SD，BMI ≥ 40 kg/m²的参与者差-0.091[-0.202,0.020] SD(交互作用p=0.03)。
正如我们下面所述，展望未来的随访在试验后又继续了12-14年，以观察更多经裁决的认知障碍病例。在这篇文章中，我们评估了在此额外随访期间是否出现了干预益处的证据。其他试验发现，重要结局可能仅在干预停止数年后作为"遗留效应"出现。我们有两个主要研究目标。首先，我们将原始比较干预组之间sCI率的横断面分析扩展到包括在额外随访年份中累积的病例。其次，基于上述早期横断面发现，我们利用额外的病例评估干预是否仅对基于个体初始肥胖状态的子集有效。我们的指导性假设是，ILI对sCI的益处可能仅限于最初超重的个体。在支持性分析中，我们还检查了是否可能基于个体的年龄或年龄相关健康状况标志物(缺陷累积虚弱指数)、性别以及遗传风险标志物(载脂蛋白E [APOE] ε4携带情况)存在不同的益处窗口。我们还探讨了体重减轻轨迹的差异在我们的发现中的作用。
2 方法
研究背景
- 系统综述：根据我们的文献回顾，针对多个健康相关行为的多领域生活方式干预可能在数年内减缓或预防高风险个体的认知衰退。目前尚不清楚此类干预是否能降低临床显著认知障碍的发生率。
- 解释：我们的发现表明，以减重为目标的多领域生活方式干预在超重而非肥胖的2型糖尿病成年人中显著降低了临床显著认知障碍的发生率。对于高度肥胖的此类个体，干预可能加速认知障碍的发生。
- 未来方向：我们的发现支持治疗2型糖尿病超重成年人以预防认知障碍。需要进一步研究以确定我们描述的异质性干预效应的潜在机制。
展望未来试验于2001-2004年招募了5,145名年龄在45-76岁之间的2型糖尿病成年患者。所有参与者均符合以下标准：年龄45-76岁，BMI ≥ 25 kg/m² (使用胰岛素者≥ 27 kg/m²)，HbA1c < 97 mmol/mol (11%)，收缩压/舒张压< 160/< 100 mmHg，甘油三酯< 600 mg/dl，并成功通过最大分级运动测试。在试验干预阶段于2012年9月11日结束之后，N=3,986 (77.5%)的当前参与者被纳入一项基于诊所的延续研究，随访时间为2013-2016年。随后，3,661 (92%)的剩余队列从2016年到2020年进入了一项基于诊所的延伸研究，并在此随访期间进行了认知评估。参与者随后有机会参加2022年开始的展望未来老龄化研究(Look AHEAD Aging)，进行年度电话随访。关于研究时间线的详细信息，请参见Espeland等人。
2.1 标准方案批准、注册和参与者同意
最初从所有志愿者处获得了知情同意。展望未来研究方案最初获得了所有研究站点的机构审查委员会(IRB)批准；然而，后来在一个站点撤回了批准，该站点的参与者不包括在我们的分析中。目前的展望未来老龄化方案获得了威克森林大学医学院(Wake Forest University School of Medicine)中央机构审查委员会的批准。展望未来已在ClinicalTrials.gov注册(NCT00017953)。
2.2 干预措施
ILI的目标是根据初始体重设定每日卡路里目标为1200-1800，并且每周进行≥ 175分钟的体力活动，如快走。目标是减重≥ 7%。干预课程在第1-6个月每周进行，然后在第一年剩余时间内减少到每月3次，之后每月进行一次，另加每月电话或电子邮件联系的支持。DSE干预包括每年三次关于饮食、体力活动和社会支持的小组课程。ILI和DSE参与者的分析包括在本研究中的干预期平均长度[范围]均为9.8[8.4,11.1]年。
2.3 基线风险因素和亚组
数据由经过培训和盲法的工作人员收集，包括体重和身高以计算BMI。人口统计学信息基于自我报告。参与者可以选择将生物性别报告为女性或男性。APOE ε4等位基因携带状态确定为提供同意的参与者。
2.4 认知功能
在展望未来随访的试验后延续期间(2013年8月至2014年12月)，由中央培训和认证的工作人员进行标准化认知功能评估，用于在原始随机化后10-13年裁决认知障碍。这些评估用于在第16-18年再次进行诊所内认知评估以裁决认知障碍。认知测验电池测量了注意力、集中力、言语学习和记忆、工作记忆、其他执行功能能力、处理速度和全局认知功能。
后续展望未来老龄化研究的认知结果数据通过标准化电话访谈每年收集一次。从展望未来计划中先前的诊所内评估到远程评估的转变是由于研究的临床站点关闭。认知测验电池使用可通过电话管理的测验评估全局认知功能、记忆、注意力、执行功能和语言。
2.5 认知障碍的裁决
认知状态的裁决直到试验10年干预阶段结束时才在展望未来研究中进行。此时，一个盲法专家小组使用所有可用数据裁决认知状态以识别sCI。最初，潜在病例包括诊所管理的改良简易精神状态检查(3MS)测试分数低于预设的年龄和教育特定临界点的参与者。在展望未来老龄化期间，这些临界点基于改良电话认知状态访谈(TICSm)分数。当参与者的分数低于临界点时，这会触发向参与者指定的朋友或家人电话管理功能性评估问卷(FAQ)，以查询日常活动中的功能性状态。
两名裁决者独立审查所有认知测试分数、FAQ以及医疗和健康信息，以做出他们的主要分类(无障碍或sCI，即轻度认知障碍或可能的痴呆)。如果由于各种原因(如抑郁、疾病、数据不完整)无法做出自信的分类，裁决者会使用"无法分类"的单独分类；这些在我们的分析中不计为病例。
当两名裁决者对主要分类达成一致时，即记录为最终分类。如果他们意见不一致，则将案件提交给完整的五人委员会讨论，直至达成共识。
参与者在首次裁决为轻度认知障碍后继续接受随访，因此可能接受后续裁决：我们的分析关注首次sCI发生的时间，可能是轻度认知障碍或可能的痴呆。一旦裁决为可能的痴呆，则不再尝试进行进一步的认知随访。
2.6 统计分析
我们准备了类似CONSORT的图表来总结用于生成分析数据库的评估时间表(补充材料SE 1)。卡方检验和t检验用于确定sCI风险因素方面的组间差异。根据混合效应模型的平均值绘制了组间体重随时间变化的图表。我们的主要分析基于比例风险回归，比较干预组之间sCI的发生率(即首次裁决时，无论后续裁决如何)。我们没有包括协变量，因为干预组在风险因素方面是平衡的。支持性分析基于疾病-死亡模型(有时称为半竞争风险模型)，该模型考虑了死亡的竞争风险、sCI裁决后死亡的风险以及因失访而产生的删失。亚组比较(BMI状态、年龄、性别、缺陷累积虚弱指数和APOE ε4)基于比例风险模型内的交互作用检验。使用混合效应模型，我们还检查了体重减轻和体重轨迹的差异是否与sCI风险相关。分析使用SAS/STAT 14.3软件进行。
3 结果
在4906名获得机构审查委员会(IRB)批准的展望未来试验参与者中，662名(13%)已死亡，599名(12%)其他人拒绝进一步随访或在首次认知状态评估前失联(表1)。个体被评估或删失的比率在两个干预组中相似。表1还描述了这些参与者的基线特征，用于按干预分配和是否贡献认知评估或在完成这些评估前失访或死亡的亚组分析。在经历认知评估的参与者中，干预组之间的这些特征只有细微差别。
图1显示了从展望未来随机化到随访结束的干预组体重平均变化。组间最大差异出现在第1年，随后在第5年逐渐减弱，此后轨迹大致平行。两组在后续随访中都减重，但组间差异虽然减小，但仍然存在。
补充材料SE 2统计了按干预分配分组的五波认知状态裁决，总体以及基于基线BMI的亚组。还包括每波认知评估相对于随机化时间的平均值(标准差)，范围从展望未来延续评估的约11年，到展望未来延伸评估的18年，以及三次展望未来老龄化评估的20-22年。N=848名参与者在随访中被观察到符合sCI标准。
如表2所示，干预组在sCI发生率方面总体上没有差异：风险比(HR)=0.97[95%置信区间0.81,1.12]，p=0.70。ILI参与者的累积发生率在第15年、第20年和第24年(随访结束)分别为0.091、0.215和0.374；DSE参与者的累积发生率分别为0.092、0.226和0.389(表3)。
表2还描述了亚组中sCI的发生率以及跨亚组的干预组间发生率差异。sCI的总体发生率取决于基线BMI(p < 0.001)：与超重个体相比，III类肥胖(BMI ≥ 40 kg/m2)个体的风险降低，HR=0.72[0.57,0.90]。干预组(ILI与DSE)之间的差异也因基线肥胖状况而异(交互作用p=0.004)，范围从BMI 25-29 kg/m²的HR=0.64[0.46,0.89]，BMI 30-39 kg/m²的HR=0.98[0.85,1.16]，到BMI ≥ 40 kg/m²的HR=1.40[1.01,1.93]。按基线BMI和干预分配分组的参与者在第15年、第20年和第24年的sCI累积发生率列于表3。
如表2所示，与其他亚组相比，男性比女性、年龄较大者比年轻参与者、虚弱指数较高者比低指数者、以及APOE ε4等位基因携带者比非携带者的sCI发生率往往相对更高。然而，在这些亚组中，没有证据表明发生率在干预组之间存在差异。
补充材料SE 3分别描绘了按基线BMI分组的参与者的体重平均变化轨迹。随着时间推移，最重的个体体重减轻幅度往往最大。随着时间的推移，干预组之间的差异在最初超重的个体中最小，而在肥胖个体中最大。
补充材料SE 4展示了基于疾病-死亡模型的亚组分析。虽然某些点估计值有细微差异，但结果与比例风险回归的结果相似。唯一显著的交互作用是sCI发生率跨BMI亚组。
我们感兴趣的是，干预分配与BMI亚组对认知障碍发生率的交互作用是否可能与体重减轻的差异有关。我们的想法是，也许体重减轻降低了基线BMI较低参与者的sCI风险，但可能体重维持或体重增加降低了基线BMI较高个体的风险。补充材料SE 5总结了我们的发现。在此图中，参与者根据在随访期间是否发展为sCI进行分组。展示了ILI和DSE组的8年体重减轻情况(8年是所有参与者都接受干预的时间段)。显然，ILI与所有BMI亚组的DSE相比，与更大的8年体重减轻相关，而最重的参与者平均减重最多。还可以看出，发展为sCI的参与者比未发展的参与者8年体重减轻略多，除了基线BMI ≥ 40 kg/m²的DSE参与者，他们的体重减轻相似。然而，总体而言，发展与未发展者之间的差异并不显著，平均最多约1公斤，并且在干预组之间相似。
4 讨论
我们的分析得出了三个主要发现，我们将依次讨论。首先，展望未来多领域强化生活方式干预对sCI风险的影响是异质性的，显著降低超重个体的风险，但对肥胖个体没有提供益处甚至可能增加风险。其次，与这种异质性相关的潜在机制似乎与体重减轻量或体重减轻轨迹无关。第三，ILI似乎没有在按年龄、性别、缺陷累积虚弱指数和APOE ε4携带情况分组的个体中提供认知障碍的差异性益处。
展望未来ILI改善了许多认知障碍风险因素，包括心肺健康、体力活动、糖尿病和血压控制、睡眠呼吸暂停和脂肪含量。sCI在整个队列中缺乏一致益处，这与展望未来队列中认知功能总体缺乏益处平行。类似地，针对前糖尿病个体的多领域生活方式干预研究也发现临床试验中没有总体认知益处。然而，我们注意到，J-MINT Prime Tamba试验报告称，一项针对65-85岁人群(包括23%的2型糖尿病患者)的多领域生活方式干预(针对体育锻炼、认知训练、营养咨询和血管风险管理)在18个月内提供了认知益处。
展望未来多领域干预似乎显著降低了2型糖尿病和超重成年人(超重定义为BMI < 30 kg/m²)的sCI长期风险(HR=0.64)。这种程度的潜在降低突显了治疗超重以保护大脑健康的重要性，以及此类干预提供的许多其他健康益处。
可能很难复制这一发现，因为不太可能在2型糖尿病人群中进行具有必要规模和持续时间以检测体重减轻干预对sCI影响的类似试验。探索体重减轻与认知障碍关系的观察性研究报道，体重减轻通常先于痴呆并伴随认知衰退；然而，预计这主要反映非自愿体重减轻，因此关系可能被混淆，潜在的体重减轻益处可能被掩盖。人们对使用基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的疗法治疗超重是否能提供认知益处非常感兴趣，然而这尚未在充分有力的临床试验中得到证实。
我们还报告说，展望未来多领域生活方式干预不会增加中度肥胖个体的sCI风险。这支持为这些个体开具减肥处方以获得其他健康益处，如展望未来中所见。
然而，令人担忧的是，为高度肥胖个体开具展望未来多领域干预处方可能会造成认知伤害。虽然有许多机制可以通过有意体重减轻降低风险，但更难假设为什么它对最重的个体可能有害。在前糖尿病、2型糖尿病和一般人群中的观察性研究表明，较高的脂肪含量与较慢的认知衰退相关，这与我们的发现一致。目前尚不清楚较高的脂肪含量是否与神经保护机制相关，而这些机制可能因有意体重减轻而减少，如果是这样，这是否仅限于2型糖尿病患者，以及它是否扩展到其他肥胖治疗方法。这个问题值得进一步研究。
我们提供的数据显示，超重个体与III类肥胖个体之间干预效果的明显差异似乎与体重减轻没有直接关联。虽然最重的参与者往往减重最多，但发展认知障碍的参与者与未发展的参与者在两组中的8年体重减轻差异很小，平均最多约1公斤，干预组之间相似。在发展sCI的参与者与未发展的参与者之间，体重减轻与干预分配以及基线BMI之间的关联相似。体脂百分比的减少总体上与认知功能关系不大，且在基线BMI亚组之间。
展望未来ILI导致心肺健康改善，这与更好的认知功能相关，但这种关系在BMI亚组之间相似。同样，ILI降低了与更好认知功能相关的HbA1c水平，但这些关联在BMI亚组之间也相似。我们先前探索了两组之间认知功能变化与体重相关变化的两个促进神经发生的细胞因子(瘦素和血管内皮生长因子)之间的关系，但未发现证据表明这些因素有贡献，且关系不因BMI而异。在干预期间，ILI对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)、甘油三酯、HbA1c和空腹血糖水平的益处在最初患有III类肥胖的参与者中与较轻的参与者相似，仅高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和收缩压略低。这些发现表明，对心血管风险的差异影响并不能解释我们描述的交互作用。
脂肪含量可能导致大脑能量代谢的长期改变，这可能因2型糖尿病导致的大脑胰岛素抵抗而进一步改变。也许个体的大脑适应了这种由多余脂肪组织支持的新陈代谢环境，可能是通过增加对与更大脂肪储存相关的能量源(如脂肪酸)的依赖。这可能是推测性的，但也许展望未来多领域干预通过诱导体重减轻，破坏了这些个体适应的大脑能量来源，导致对大脑病理的抵抗力降低。
体重减轻与认知障碍风险的关联可能在老年人中更为令人担忧。然而，展望未来干预似乎并未使老年人与年轻人相比认知障碍风险差异性增加。这为推荐减肥疗法以减轻与糖尿病相关的其他疾病风险增加提供了一些支持。与此平行，发现与缺陷累积虚弱指数水平(一种松散的生物老化标记)相关的风险没有差异性，这也是令人鼓舞的，并遵循展望未来中关于认知结果的早期发现。
在展望未来中，与男性相比，女性在所有年龄范围内的认知障碍患病率较低，且在言语记忆和处理速度领域的认知评分更高。我们先前报告称，这与血浆雌二醇或睾酮水平的差异无关，似乎是一种与干预无关的优势。当前发现干预与认知障碍发生率之间没有性别相关差异支持了这一点。女性(与男性相比)在其他大型队列中往往在生命后期面临更高的认知障碍风险；可能是肥胖和/或2型糖尿病可能改变了这种与性别相关的风险差异，与ILI无关。
与APOE ε4携带情况无关的差异效应可能表明干预对认知障碍的任何影响都与阿尔茨海默病无关。这与展望未来多领域生活方式干预未导致血液阿尔茨海默病生物标志物差异的发现相呼应。
4.1 局限性
我们的发现得益于展望未来方案提供的随机化、盲法和标准化。然而，它们可能具有有限的普遍性，因为它们来自符合试验资格要求的志愿者。sCI直到干预完成后才进行评估，此时原始参与者的相当一部分已失访或死亡。随访期间的评估时间表不规则，因此认知障碍的发生率是区间删失的。我们的疾病-死亡模型在支持性分析中提供了一些对死亡率的控制，但与认知障碍相关的其他因素可能影响了保留率。我们的裁决方案虽然基于先前研究中的成功方案，但不等同于基于全面评估的临床诊断。我们决定评估干预效果是否因基线肥胖状态而异，这受到早期已发表结果的启发，可能会影响我们分析中的2型错误，但我们注意到基于基线BMI的亚组分析在展望未来方案中是预先指定的。退出(退出或失访)有潜在的偏倚可能性，虽然组间率相似(p=0.52)且BMI分层相似(p=0.32)，但与未测量因素相关的偏倚可能发生。退出原因未被收集，因此尚不清楚退出是否与新发认知障碍相关。
4.2 总结
2型糖尿病和中年肥胖已知会增加晚年sCI的风险，因此为这一不断增长的人群找到有效的策略来降低风险具有重大的公共卫生重要性。10年的展望未来强化多领域生活方式干预在20年随访中通常不会降低sCI风险。然而，它可能显著降低(风险比0.64)sCI风险，但仅限于超重而非肥胖的个体。
致谢
我们感谢展望未来研究计划的参与者。
行动促进健康糖尿病(展望未来)扩展随访(展望未来老龄化)由美国国家老龄化研究所资助：U01AG073697。额外支持由美国国家老龄化研究所(AG074562、AG058571、AG04638)和美国国家糖尿病与消化及肾脏疾病研究所(DK57136、DK57149、DK56990、DK57177、DK57171、DK57151、DK57182、DK57131、DK57002、DK57078、DK57154、DK57178、DK57219、DK57008、DK57135、DK56992)的奖项提供。
利益冲突声明
M.A.E.、L.D.B.和T.B.获得阿尔茨海默病协会的研究资金。M.A.E.获得为雀巢、Annovis Bio和Acumen Pharmaceuticals委员会服务的资金。A.P.S.曾担任Sequoia Neurovitality、BellSant, Inc、Amissa, Inc和Synaptic Health, LLC的付费顾问。M.M.M曾担任Acadia、Althira、Beckman Coulter、Biogen、Cognito Therapeutics、Eisai、Lilly、Merck、Neurogen Biomarking、Novo Nordisk、Roche和Siemens Healthineers的科学咨询委员会成员和/或顾问，并获得美国国立卫生研究院、国防部、阿尔茨海默病协会和达沃斯阿尔茨海默病协作组织的资助。J.A.L.获得默克、诺和诺德和沃尔特斯克鲁尔参加专业会议的资金。O.C.从礼来公司获得研究支持。A.P.S.从Amissa, Inc、Sequoia Neurovitality、BellSantm, Inc和Synaptic Health, LLC获得咨询费。作者披露可在补充信息中查阅。
同意
所有研究参与者均提供了书面知情同意。研究伙伴在诊所完成问卷时提供书面同意，通过电话完成时提供口头同意。该研究获得了威克森林大学医学院记录的单一机构审查委员会的批准，并按照1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案或类似的伦理标准进行。
【全文结束】