密苏里大学的一名研究人员创建了一个计算机程序，能够揭开蛋白质如何协同工作的奥秘——为科学家提供了宝贵的见解，以更好地预防、诊断和治疗癌症及其他疾病。
密苏里大学工程学院的 Jianlin “Jack” Cheng 及其学生 Nabin Giri 开发了一种名为 Cryo2Struct 的工具，该工具利用人工智能（AI）构建大型蛋白质复合物的三维原子结构，相关研究成果近期发表在《自然通讯》上。该模型使用强大显微镜拍摄的冷冻分子图片数据，即冷冻电子显微镜（cryo-EM）图像。
“目前，冷冻电子显微镜是确定细胞中大型蛋白质结构和组装的一项革命性关键技术，”电气工程和计算机科学的杰出教授 Cheng 说。
“但从冷冻电子显微镜数据构建蛋白质结构是劳动密集型的，需要大量的人工干预，既耗时又难以重现。我们的技术是完全自动化的，并且比现有方法生成更准确的结构。”
要理解这项工作的重要性，你必须对蛋白质以及数十年来理解它们的艰难历程有所了解。
蛋白质是生命的基石。它们最初是氨基酸链，折叠成三维形状。这些形状决定了蛋白质的功能。
50 多年来，这种折叠过程一直困扰着研究人员。
Cheng 是最早将深度学习（一种人工智能）应用于该问题的人之一。2012 年，他展示了一个基于人工智能的模型，证明深度学习可以预测蛋白质结构。这项工作为包括谷歌的 AlphaFold 在内的突破性进展铺平了道路，AlphaFold 现在被认为是世界上预测蛋白质结构最准确的工具。
但预测单个蛋白质结构只是问题的一半。在现实世界中，蛋白质作为分子机器协同工作，执行复杂的生物功能。理解蛋白质相互作用至关重要，因为它们决定了疾病如何发展，并帮助科学家找出最佳治疗方法。
Cheng 的 Cryo2Struct 运作起来有点像一个没有任何线索就破案的侦探。
该系统分析冷冻电子显微镜图像，并识别蛋白质复合物内的单个原子及其位置，即使事先对结构一无所知。然后，该系统可以将这些原子组装成完整的蛋白质复合物 3D 模型，提供对蛋白质功能的见解。
“我们的技术使科学家能够从冷冻电子显微镜数据中确定并构建结构，”Cheng 说。“一旦你有了那个结构并了解其功能，你就可以设计药物来对抗蛋白质复合物的任何故障功能，使其正常运作。”
在发表于《化学通讯》的相关论文中，Cheng 和他的学生 Alex Morehead 探索了一种不同的人工智能方法，称为扩散模型，模拟分子结构如何从随机噪声演变为定义明确的形状。这些方法可以帮助科学家生成和优化小分子，包括药物，并确定这些药物如何以及在何处与蛋白质结合。
“例如，我有一种药物，我想让它对某些患者更有效，”Cheng 说。“现在我可以使用人工智能来改变和优化它。”
密苏里大学的跨学科资源使这一突破成为可能。Cheng 是 NextGen 精准健康的研究人员，在那里他可以使用冷冻电子显微镜和高分辨率电子显微镜。
“密苏里大学与其他研究人员合作并利用最先进设备的机会是无与伦比的，”他说。“在 NextGen，我们都在努力推进高度个性化的医疗保健，像 Cryo2Struct 这样的技术将有助于实现这一目标。”
来源：密苏里大学
期刊参考：Giri, N., & Cheng, J. (2024). De novo atomic protein structure modeling for cryoEM density maps using 3D transformer and HMM. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-49647-6.
