今年美国预计将批准三种新型减肥药物——两种注射剂和一种口服药。世界卫生组织在其首份GLP-1疗法治疗肥胖指南中强调，处方用药必须配合以健康饮食和运动为核心的行为支持治疗。
其中一款注射剂将司美格鲁肽（威哥维减肥药和诺和泰糖尿病药物中的胰高血糖素样肽-1受体激动剂）与卡格利肽（一种尚未上市的胰淀素类似物）组合。另一款注射剂为7.2毫克高剂量司美格鲁肽，剂量达当前市场最高水平的三倍。口服药为新型GLP-1受体激动剂奥福格利普隆。
西北大学营养与体重管理专家罗伯特·库什纳医学博士表示：“若非全部获批，我会感到意外。”他未参与这三种试验药物研究，但曾是5年前推动司美格鲁肽减肥适应症获批的关键试验首席作者。他指出，对超重或肥胖人群而言，选择最优治疗方案需结合个体健康获益（除减重外）进行试错调整。
奥福格利普隆
对畏惧注射或偏好口服药便利性的人群（口服药无需像注射剂冷藏），奥福格利普隆可能比首款获批口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽片更具吸引力。库什纳解释，用于2型糖尿病的低剂量司美格鲁肽片（利倍尔）自2019年上市起，肥胖适应症新获批口服剂必须空腹服用且仅用少量水送服，服药后需等待半小时才能进食。而奥福格利普隆作为小分子药物，可随餐或空腹服用。
一项纳入3100名非糖尿病肥胖成人的多国三期试验显示，每日服用6、12或36毫克奥福格利普隆或安慰剂。72周后，最高剂量组平均减重11%，最低剂量组为7.5%，安慰剂组仅2%。最常见不良事件为胃肠道反应，与其他GLP-1受体激动剂一致。针对糖尿病合并肥胖人群的平行试验结果相似，但减重幅度略低。
奥福格利普隆入选美国食品药品监督管理局（FDA）局长马丁·马卡里颇具争议的“国家优先凭证试点计划”。该计划旨在加速符合美国国家健康优先事项的药物审评，据FDA官网描述，其目标是“加速特定药物开发与审评，提升美国民众健康利益”。尽管该计划去年6月启动但未获国会授权，其优势包括将审评时间从常规10-12个月缩短至1-2个月。美联社近期报道称，FDA工作人员为赶在凭证计划缩短的审评期限前完成，被允许跳过某些监管步骤。礼来公司首席执行官大卫·里克斯1月中旬表示，预计FDA将于今年第二季度批准奥福格利普隆。
高剂量司美格鲁肽
奥福格利普隆并非唯一获FDA加速审评凭证的减肥药。去年11月下旬，诺和诺德在获得凭证后提交了高剂量司美格鲁肽注射剂补充新药申请。其新闻稿指出，凭证计划下FDA可能在受理申请后2个月内作出决定。英国已于今年1月初批准该高剂量剂型。
一项纳入1400名非糖尿病肥胖患者的多国三期试验显示，每周注射7.2毫克或2.4毫克司美格鲁肽（当前该人群最高剂量）或安慰剂，并配合低热量饮食与运动。7.2毫克组平均减重近19%，较2.4毫克组高约3个百分点，较安慰剂组高15个百分点。7.2毫克组胃肠道不良事件发生率约70%，高于2.4毫克组的61%。
针对肥胖合并2型糖尿病患者的平行试验结果相似，但减重幅度低于非糖尿病人群。该试验中7.2毫克与2.4毫克组的安全性与耐受性相当，但高剂量组有19%的参与者出现感觉异常（一种不适的异常触觉），而低剂量组仅5%。
卡格利肽联合司美格鲁肽
诺和诺德去年12月还向FDA提交了卡格利肽联合司美格鲁肽（CagriSema）周注射剂的新药申请。卡格利肽通过不同机制支持减重：作为胰淀素（餐后与胰岛素共同分泌、调节食欲和延缓胃排空的激素）的长效合成版本。
一项针对3400名无糖尿病但肥胖或超重且至少有一种肥胖相关并发症成人的三期试验显示，通过双腔装置注射2.4毫克司美格鲁肽加2.4毫克卡格利肽的组合疗法，效果优于任一单药2.4毫克剂量。68周后，组合疗法组平均减重约20%，安慰剂组仅3%；单用司美格鲁肽和卡格利肽组分别为15%和11.5%。另一项针对糖尿病合并肥胖人群的小规模三期试验显示，组合疗法与安慰剂的平均减重差异较小，为10个百分点。
库什纳推测，对选择注射剂的患者而言，联合疗法可能冲击单用司美格鲁肽的市场。“为何不买新iPhone而买旧款？”他解释道。该组合注射剂未纳入FDA凭证计划，监管机构可能在受理申请后长达一年才作出决定。
阿拉巴马大学伯明翰分校营养肥胖研究中心高级科学家W·蒂莫西·加维医学博士（两项卡格利肽联合司美格鲁肽三期试验及两项高剂量司美格鲁肽试验的合著者）表示，部分人可能因无需大幅减重而继续选择单用司美格鲁肽。四臂试验中，组合疗法组任何不良事件发生率约92%，单用司美格鲁肽组90%，单用卡格利肽组84%。加维指出：“对某些人而言，减重速度稍慢但不良事件更少是可接受的权衡。”不过卡格利肽单药尚未获FDA批准，诺和诺德正招募约300名糖尿病与非糖尿病肥胖成人开展两项国际三期试验。该研究次要终点包括严重与非严重不良事件计数。“战场焦点已非疗效，而是耐受性，”加维表示，他同时是糖尿病患者单用卡格利肽试验的研究者。
选择策略
随着减肥药物选择增多，临床医生需综合考量多种因素，包括强效药物可能导致过度减重的风险。库什纳指出，按恶心、呕吐等胃肠道不良反应可能性对GLP-1受体激动剂排序十分困难，目前市场产品及今年即将上市药物在该指标上表现相似。他建议指导患者在剂量递增期减少油腻食物摄入并保持水分，以减轻消化道反应。
加维强调：“治疗肥胖不仅为减轻X磅体重，更需改善患者健康，即预防和治疗疾病并发症。”个体药物选择可能取决于其肥胖相关并发症类型，“许多三期试验的主要终点并非减重”。礼来的替尔泊肽（Zepbound）同时激活GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体，已获批用于肥胖/超重及相关并发症成人，以及中重度阻塞性睡眠呼吸暂停肥胖患者。去年8月，FDA还批准注射用司美格鲁肽用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，可能进展为肝硬化或肝衰竭的肝脏疾病）。一年半前，该药已获批用于降低心血管疾病合并肥胖/超重人群的心血管死亡、心肌梗死或卒中风险。
库什纳指出，患者对减肥药物的反应各异。“前三个月的早期减重效果极具预测性，”加维表示，“若某药物未达预期临床终点，可能需要更换药物。”
但当前选择减肥药的决定性因素仍是患者支付能力。加维透露，其雇主阿拉巴马大学伯明翰分校仅为其2.8万名2型糖尿病员工覆盖司美格鲁肽和替尔泊肽。他补充道，许多医疗系统不为非肥胖人群报销这些药物。“遗憾的是，最终将取决于保险覆盖范围和你的承受能力，”库什纳说，“除非价格结构和报销政策改变，否则这仍主导决策过程。”
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