贝勒医学院的研究人员进行的一项临床前研究表明，三阴性乳腺癌（TNBC）通过脂质积累在肿瘤细胞和附近免疫细胞中，从而发展出对免疫检查点阻断（ICB）免疫疗法和化疗的耐药性。该研究包括在小鼠模型中的测试，显示脂质在肿瘤细胞和附近免疫细胞中的积累促进了免疫抑制。结果还表明，破坏脂质形成可以逆转治疗耐药性和免疫抑制微环境。
张向锋博士是贝勒医学院史密斯乳腺中心主任和分子与细胞生物学教授，也是该团队发表在《免疫学》杂志上的研究论文“肿瘤来源的花生四烯酸重新编程中性粒细胞以促进三阴性乳腺癌的免疫抑制和治疗耐药性”的通讯作者。研究人员总结道：“总体而言，我们展示了TNBC细胞中的脂质积累如何导致免疫抑制和治疗耐药性。”
标准的TNBC治疗方法包括化疗和免疫疗法。作者解释说，“对于三阴性乳腺癌（TNBC），帕博利珠单抗（一种抗PD-1抗体）和化疗的联合应用已被批准用于新辅助治疗晚期肿瘤。”然而，一些最初响应治疗的肿瘤仍然会复发，“这表明存在尚未完全理解的获得性耐药机制。”
通过研究小鼠模型，张向锋及其同事发现，存活下来的TNBC细胞积累了含有欧米伽-6脂肪酸的脂滴。单细胞RNA测序显示，肿瘤细胞附近的中性粒细胞（一种白细胞）也积累了这些脂质。“单细胞RNA测序揭示了一部分中性粒细胞表现出类似于相邻肿瘤细胞的脂质负载表型。”研究人员指出，“从机制上讲，肿瘤衍生的携带脂质（包括花生四烯酸AA）的细胞外囊泡介导了中性粒细胞的重新编程。”
第一作者、贝勒医学院张实验室的博士后研究员于立群进一步解释说：“我们发现肿瘤细胞将脂滴传递给周围的中性粒细胞。这改变了中性粒细胞的功能，从抗肿瘤转变为促进肿瘤。”研究团队还发现，通过破坏脂滴形成，可以逆转治疗耐药性和免疫抑制肿瘤微环境（TME）。阻断饮食中欧米伽-6脂肪酸的摄入也可以使肿瘤重新对化疗和免疫疗法敏感。
张向锋说：“我们领域的主流观点一直集中在脂肪酸代谢在调节免疫反应和治疗反应中的作用。”他还是贝勒医学院威廉·T·巴特勒医学博士杰出教席教授和丹·L·邓肯综合癌症中心乳腺癌项目的共同领导者。“在这项研究中，我们发现脂肪酸不仅可以作为能量来源，还可以作为免疫抑制信号的前体，癌细胞可以利用这些信号对抗我们的免疫系统。”
在他们的报告中，研究团队总结道：“我们的研究结果表明，TNBC中特定脂肪酸的摄入、加工和储存可能改变其对ICB和化疗联合治疗的反应。我们的临床前研究提供了通过药物和饮食干预克服治疗耐药性的潜在策略，特别是获得性耐药性。”
张向锋补充说：“我们可以建议患者减少欧米伽-6脂肪酸的摄入，这与一般建议的减少红肉、脂肪和钠摄入没有显著差异。我们还在探索阻止脂肪酸积累和癌细胞与中性粒细胞之间免疫抑制信号的治疗选择。”
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