当大多数人想到阿尔茨海默病时，记忆丧失通常是首先浮现在脑海中的症状。忘记亲人的名字、错过约会或反复放错日常物品通常被视为早期预警信号。但如果这种疾病在记忆问题变得明显之前很久就开始影响大脑呢？德克萨斯A&M健康科学中心的科学家们进行的新研究表明，另一种大脑功能变化可能更早出现：即在环境变化时适应困难。
在《自然通讯》最近发表的一项研究中，研究人员发现，具有阿尔茨海默病相关大脑变化的动物模型在出现记忆障碍迹象前数月就已出现认知灵活性问题。认知灵活性是指大脑在情况变化时调整行为、学习新规则并适应的能力。
"我们发现，这种功能受损早于我们能够检测到空间记忆缺陷的时间，"德克萨斯A&M大学健康科学中心Vashisht医学院神经科学家、教授Jun Wang博士说。
研究结果表明，记忆丧失并不总是阿尔茨海默病的最早症状。相反，当记忆问题变得明显时，与疾病相关的大脑变化可能已经发生。关注执行功能的早期变化——帮助人们计划、适应和做决策的心理过程——可能会提供关于疾病最早阶段的额外线索。
测试大脑的适应能力
为了研究这些早期变化，研究人员使用了一种广泛研究的阿尔茨海默病动物模型，称为5xFAD。这些模型会产生β-淀粉样蛋白斑块，这是阿尔茨海默病患者大脑中的一个关键特征。
研究团队专注于通过一种称为逆转学习的方法来测量认知灵活性。在这种测试中，动物模型首先学会特定动作会带来奖励。一旦这种关联建立，研究人员就会改变规则，改为奖励不同的动作。
健康的动物模型迅速调整并学会了新规则。而5xFAD模型则难以适应，在原有规则不再带来奖励后仍继续遵循原规则。这一发现特别重要的是，尽管它们在适应变化方面存在困难，但这些动物模型在空间记忆测试中表现正常，空间记忆是指记住物品位置的能力，帮助我们导航周围环境。
过度活跃的大脑回路
研究人员随后发现内侧前额叶皮层的活动异常升高，该区域参与决策、行为灵活性和目标导向行为。这种过度活跃延伸到连接前额叶皮层和纹状体的网络中，这两个脑区共同作用，帮助人们在环境变化时调整行为。
研究团队还发现一类称为胆碱能中间神经元的特殊脑细胞活动减少。这些细胞在学习和行为适应中发挥重要作用，其活动减少与在动物模型中观察到的认知灵活性缺陷密切相关。
综合这些发现表明，阿尔茨海默病可能在导致明显的记忆问题之前就影响参与执行功能和适应能力的神经回路。
打破有害循环
科学家们已经知道，当神经元高度活跃时，β-淀粉样蛋白的产生会增加。同时，β-淀粉样蛋白可以使神经元更加兴奋。这形成了一个潜在的有害循环：大脑活动增加促进淀粉样蛋白积累，而淀粉样蛋白积累又进一步驱动更多活动。
Wang将这一循环描述为"鸡与蛋"问题。为了测试打破这一循环是否能有所帮助，研究人员使用了一种有针对性的方法来抑制过度活跃的大脑通路。该方法就像一个临时的"调光开关"，使研究团队能够降低大脑前部向纹状体发送信号的特定脑细胞的活性，纹状体是一个参与灵活行为的区域。
这种干预改善了认知灵活性，恢复了更正常的大脑活动模式，并减少了β-淀粉样蛋白的积累。治疗结束后，这些益处仍然持续，表明受影响的神经回路内发生了持久的变化。
对阿尔茨海默病研究的启示
尽管这项研究是在动物模型中进行的，并且需要进一步研究来确定人类是否也会出现相同的模式，但这些发现指出了阿尔茨海默病研究和潜在未来治疗的一个有希望的新方向。
科学家可能需要不仅仅关注记忆丧失，还应更加关注认知灵活性和执行功能的早期变化，这些变化可能提供阿尔茨海默病相关变化已经发生的线索。研究结果还表明，异常的大脑活动可能不仅仅是疾病的后果。
减少过度活跃大脑回路的活动改善了认知灵活性并减少了β-淀粉样蛋白的积累，这表明针对这些神经网络可能有助于减缓疾病进展。
Wang希望如果未来的研究证实这些发现，认知灵活性测试可能会补充现有的诊断评估。这可能有助于识别疾病早期阶段的人，可能比更明显的记忆症状出现前早几年。
"领域内大多数人都同意的一点是，早期诊断极其重要，"Wang说。"阿尔茨海默病是渐进性的。神经元随着时间推移持续退化。如果我们能更早地识别疾病，那么治疗就有更好的机会发挥作用。"
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