阿尔茨海默病（AD）预防试验需要多个步骤来识别认知正常但具有AD生物标志物证据的个体。认知/功能筛查测试可能在种族/民族少数群体中存在偏差，从而影响试验入组资格。
方法：对A4（抗淀粉样蛋白治疗无症状阿尔茨海默病）研究筛查的6669名参与者，按种族/民族背景和测试语言进行分组。考察了种族/民族与语言因素在排除原因、认知/功能测试表现及淀粉样蛋白阳性率方面的差异。
结果：种族/民族少数群体符合入组标准的可能性最低。简易精神状态检查（MMSE）错误项和临床痴呆评定量表（CDR）功能域受损的模式在不同种族/民族及语言群体间存在差异，提示可能存在测试偏差。自由与线索选择性回忆测验（FCSRT）在跨群体间产生的排除率比逻辑记忆测验（LM）更一致。认知/功能筛查偏差可能影响后续生物标志物筛查，因为种族/民族少数群体的淀粉样蛋白阳性率最低。
讨论：认知/功能筛查测试中的偏差可能加剧阿尔茨海默病临床试验中种族/民族少数群体的不成比例排除。
要点：
- 因认知评分被排除的比例在种族/民族少数群体中较高。
- 因功能评分被排除的比例在种族/民族少数群体中较高。
- 用于筛查的全局认知和功能测试可能存在偏差。
- 自由与线索选择性回忆测验（FCSRT）在跨群体间产生相似的排除率。
1 背景
临床试验对于开发阿尔茨海默病（AD）新疗法是必要的，目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了一类疾病修饰药物。AD临床试验比其他许多疾病的试验更昂贵，部分原因是参与者招募所需的时间通常比治疗期长2-3倍（二期试验）至2-5倍（三期试验）。参与者的招募和保留是成功完成AD临床试验的主要障碍，而且人们越来越认识到需要确定潜在治疗方法在所有人群中的效果。从不同背景招募参与者参加临床试验的筛查已经很困难，某些入组标准可能无意中导致这些参与者以高于非西班牙裔白人（NHW）的速度被排除。在种族/民族少数群体中，非西班牙裔亚裔（NHA）参与者在AD试验中尤其代表性不足，其因素包括研究意愿和认知筛查程序不足以使生物标志物研究的入组产生偏差。因此，仔细审查筛查入组标准是否可能是导致种族/民族少数群体在AD试验中纳入有限的一个因素至关重要。
A4研究是一项二级预防临床试验，招募并随机分配了认知正常（CU）且脑淀粉样蛋白升高的老年人，以评估单克隆抗体Solanezumab治疗是否能减缓认知衰退。该研究的筛查程序侧重于识别大量淀粉样蛋白阳性的CU个体，以便随机分配到治疗组和安慰剂组。A4筛查数据向科学界的发布提供了一个独特的机会来评估特定纳入/排除标准对生物标志物阳性和试验入组率的影响。先前检查A4筛查数据的研究表明，种族/民族少数群体更可能在第一次筛查访视后被排除，该访视包括认知测试以确定CU状态和临床评估以排除重大合并症。此外，非西班牙裔黑人（NHB）和NHA个体的淀粉样蛋白阳性率低于NHW个体。这些发现表明，标准筛查标准可能导致招募偏差并限制试验多样性。尽管这些研究强调了种族/民族少数群体与NHW参与者相比在纳入方面的差异，但具体认知和功能筛查测试中的偏差、神经心理学测试语言的影响以及替代筛查措施的识别尚未得到检验。
A4研究从北美、澳大利亚和日本的67个中心招募参与者，因此可以评估日语与英语测试语言对排除率的影响。因此，本研究检查了接受A4筛查的以下群体：用英语测试的NHW参与者（NHW-E）、用英语测试的NHB参与者（NHB-E）、用英语测试的NHA参与者（NHA-E）、用日语测试的NHA参与者（NHA-J）、用英语测试的西班牙裔白人参与者（HW-E）、以及用英语测试的其他/多种种族/民族参与者（O-E）。在旨在招募认知正常且淀粉样蛋白升高（A+）的老年人的二级预防临床试验背景下，我们的主要目标是确定种族/民族/语言群体在排除原因上是否存在差异，识别用于判断正常认知和功能的测试中的潜在偏差，评估替代认知筛查措施的表现，并验证因淀粉样蛋白阴性导致的排除率。
1.1 研究背景
- 系统综述：种族/民族少数群体在阿尔茨海默病（AD）临床试验中代表性不足。我们通过评估排除原因、用于筛查及独立于筛查的认知/功能测试表现以及淀粉样蛋白阳性率在各种族/民族和测试语言群体间的差异，来评价筛查过程中的潜在偏差。
- 解释：种族/民族少数群体因认知和非认知标准被排除的可能性显著更高。用于识别认知和功能受损的简易精神状态检查（MMSE）、临床痴呆评定量表（CDR）和逻辑记忆测验（LM）可能存在文化和语言偏差。这可能会影响后续的生物标志物筛查，并导致病理学上更具弹性的种族/民族少数群体。替代方案如自由与线索选择性回忆测验（FCSRT）可减少种族/民族少数群体的不成比例排除。
- 未来方向：用于确定认知正常（CU）状态的试验筛查程序中的偏差会产生连锁效应，导致种族/民族少数群体在AD临床试验中的代表性低。
2 方法
2.1 参与者
所有A4参与者均按照当地机构审查委员会（IRB）的要求提供了书面知情同意书。我们的研究包括6669名参与者，按种族/民族/语言分组并考虑测试语言（表1）：NHW-E（n=5739）、NHB-E（n=320）、NHA-E（n=108）、NHA-J（n=156）、HW-E（n=170）和O-E（n=176）。我们的分析聚焦于这些参与者在筛查各个阶段收集的数据。未以其主要语言测试的参与者（NHW-E=15, NHB-E=4, NHA-E=16, NHA-J=0, HW-E=21, O-E=8）、用西班牙语测试的西班牙裔白人参与者（n=22）以及用西班牙语测试的其他参与者（n=8）因数量较少而未纳入本研究。
表1：所有接受A4筛查且以其主要语言测试的参与者的人口学信息（表格数据省略了具体数字，但关键信息包括：各组平均年龄约71-72岁，女性比例在33%-70%之间，受教育年限在14.5-17.0年之间。）
2.2 A4入组程序
A4研究筛选了6763名个体（65-85岁），以识别1169名A+ CU老年人，并将其随机分配到药物或安慰剂组。筛查过程包括在90天内最多进行五次访视（图1）。参与者首先进行初步筛查（即筛查访视1），其中进行认知和功能评估以确定认知状态。逻辑记忆II（LM）延迟回忆得分低于6、简易精神状态检查（MMSE）得分低于25和/或临床痴呆评定量表（CDR）得分大于0的参与者因认知/功能受损而不符合条件（即筛查不合格：认知/功能受损）；LM得分大于18的参与者因认知水平高而不符合条件（即筛查不合格：认知高），因为这些个体可能不太可能是A+。在筛查访视1中还评估了病史，患有重大合并症的参与者被排除。因医疗或其他原因（例如自愿退出研究）不符合条件的参与者信息未公开，因此我们将所有符合认知纳入标准但未进入淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）的参与者视为因非认知原因不合格（即筛查不合格：非认知）。在筛查访视2中，通过认知、功能和医疗筛查合格的参与者接受了淀粉样蛋白（18F-氟比他吡）PET扫描。淀粉样蛋白状态通过混合定量和定性方法确定。A-（标准摄取值比[SUVR]低于1.15，或介于1.10-1.15之间且无视觉确认的淀粉样蛋白升高）的参与者被排除（即筛查不合格：A-）。参与者在筛查访视3中得知自己的淀粉样蛋白状态。A+参与者继续进行筛查访视4，进行磁共振成像（MRI）扫描以评估微出血，以及筛查访视5的可选腰椎穿刺；在此阶段识别出其他不合格的参与者（即筛查不合格：影像后）。此程序识别出1169名被随机分配到药物或安慰剂组的参与者（图2）。
2.3 可用认知数据
可获得MMSE的项目级别数据，这是一种全局认知筛查工具。可获得CDR的领域级别数据，这是一种功能损害测量工具。LM的项目级别数据不可用，因此无法对该测试的错误项目进行更详细的检查。除了用于确定CU状态的三种筛查测试（即MMSE、LM和CDR）外，还使用自由与线索选择性回忆测验（FCSRT）来评估即时情景记忆，但该测试未用于筛查；本研究中分析的6669名参与者中有6489名可获得FCSRT数据。
2.4 统计分析
使用R v4.3.3进行统计分析。首先，使用方差分析（ANOVA）评估年龄和受教育年限的组间人口学差异，使用Fisher精确检验评估性别差异。其次，使用一系列卡方检验和逻辑回归模型来检查因认知/功能受损和非认知原因导致的不合格概率是否因种族/民族/语言组而异。第三，使用ANOVA和含协变量的线性回归模型检查MMSE和CDR总和盒（CDR-SOB）的表现是否因种族/民族/语言组而异。第四，使用Pearson相关量化LM和FCSRT自由回忆之间的关联。然后，使用ANOVA和含种族/民族/语言组主效应的线性回归模型，比较所有筛查参与者中FCSRT自由回忆和LM的表现。第五，通过检验如果使用FCSRT自由回忆<25而非LM<6作为排除标准的理论排除率，来确定FCSRT自由回忆是否可以作为比LM更少偏差的筛查工具；FCSRT自由回忆截止值25对应于中度检索损害，即自由回忆持续下降但存储得以保留。使用卡方和逻辑回归模型检验基于FCSRT自由回忆<25或LM<6的理论排除率是否因种族/民族/语言组而异。我们进一步使用ANOVA和卡方检验检查仅FCSRT自由回忆<25、仅LM<6以及两项测试均得分较低的参与者之间的人口学差异。第六，为确定A+率是否在不同种族/民族/语言组间存在差异，对所有完成淀粉样蛋白PET的参与者使用卡方检验和逻辑回归模型。最后，为确定因影像后原因导致的排除率是否在不同种族/民族/语言组间存在差异，对所有A+参与者（淀粉样蛋白PET后）使用卡方检验和逻辑回归。所有线性和逻辑回归模型均控制了年龄和性别，涉及神经心理学得分的分析还额外控制了教育程度。
3 结果
3.1 人口学差异
共有6669名参与者接受了A4试验的筛查，并以其主要语言进行了测试（表1）。种族/民族/语言组在年龄（F(5,6663)=2.37, p=0.04）、性别（p<0.01）和受教育年限（F(5,6581)=27.43, p<0.001）方面存在显著差异。NHA-J组年龄最大，是唯一男性多于女性的组，且受教育年限最低。
3.2 少数族裔因认知原因被排除的比例更高
认知/功能不合格率在不同种族/民族/语言组间存在显著差异（χ²(5)=62.7, p<0.001）（图3）。值得注意的是，21%-27%的种族/民族少数群体因认知/功能高或受损而被排除，而NHW-E参与者为15%。在控制年龄、性别和教育程度后，所有种族/民族少数群体（HW-E除外）因认知/功能高或受损导致的排除概率仍高于NHW-E（续上文）
......在控制年龄、性别和教育程度后，所有种族/民族少数群体（HW-E除外）因认知/功能高或受损导致的排除概率仍高于NHW-E（表S1）。在所有筛查参与者（n=6669）中，因认知/功能高而非受损而被排除的比例在不同种族/民族/语言组间存在显著差异（χ²(5)=15.1, p=0.001）。在筛查的NHW-E参与者中，4%因LM记忆表现高而被排除，11%因认知/功能测试表现受损而被排除。相比之下，0%-4%的种族/民族少数群体因LM记忆表现高而被排除，18%-27%因认知/功能测试表现受损而被排除（图3）。在控制年龄、性别和教育程度后，与NHW-E参与者相比，所有种族/民族少数群体因认知/功能测试表现受损而被排除的概率仍然显著更高（表S2）。在因认知/功能测试表现高或受损而被排除的参与者中，大多数人仅因一项测量指标而被排除，而非多种指标的组合（图4）。在不同种族/民族/语言组中，26%-55%仅因LM得分低而被排除，26%-31%仅因CDR受损而被排除，4%-9%仅因MMSE得分低而被排除，2%-24%仅因LM得分高而被排除。仅有1%的参与者同时存在认知水平高（即LM高）和功能受损（即CDR高），且没有参与者同时存在认知水平高（即LM高）和MMSE得分低，这为这些测量指标提供了表面效度。
图3：每种族/民族/语言组认知/功能筛查不合格率。[图3注释：黑色条形表示使用逻辑回归调整年龄、性别和教育程度后，认知筛查不合格参与者百分比存在显著差异。缩写：NHW-E，非西班牙裔白人英语测试者；NHB-E，非西班牙裔黑人英语测试者；NHA-E，非西班牙裔亚裔英语测试者；NHA-J，非西班牙裔亚裔日语测试者；HW-E，西班牙裔白人英语测试者；O-E，其他（未知/多种族-民族）英语测试者。]
图4：因认知/功能测试表现被排除者的三种筛查测试（MMSE、CDR、LM）神经心理学表现。[图4注释：缩写同上。CDR，临床痴呆评定量表；LM，逻辑记忆；MMSE，简易精神状态检查。]
3.3 筛查认知测试的表现
在考虑所有接受A4筛查的参与者（n=6669）时，不同种族/民族/语言组的MMSE得分存在显著差异（图5A）[F(5,6476)=31.5, p<0.001]，NHW-E组的MMSE得分最高。在控制年龄、性别和教育程度后（表S3），以及额外控制教育程度与种族/民族/语言组交互作用后（表S4；图S1A），结果相似。不同种族/民族/语言组的CDR-SOB也存在显著差异（图5B）[F(5,6017)=17.33, p<0.001]。在控制年龄、性别和教育程度后，除NHA-J组外，所有其他种族/民族/语言组的CDR-SOB得分均显著高于NHW-E组（表S3），表明少数族裔群体的功能受损程度更高。在额外控制教育程度与种族/民族/语言组交互作用后，结果保持一致（表S4；图S1B）。
图5：每种族/民族/语言组的MMSE和CDR-SOB筛查测量表现及项目级模式。[图5注释：在所有筛查参与者中，(A) NHW-E组的MMSE得分最高，(B) NHW-E组的CDR-SOB得分最低。在因认知/功能受损而被排除的参与者中，(C) 遗漏的MMSE项目模式和(D) 报告的CDR领域受损情况因种族/民族/语言组而异。黑色条形表示使用线性回归调整年龄、性别和教育程度后，MMSE总分和CDR-SOB存在显著差异。缩写同上；CDR-SOB，临床痴呆评定量表总和盒；MMSE，简易精神状态检查。]
考虑到这些筛查测量指标在不同种族/民族/语言组间的表现差异，我们接下来检查了因认知/功能受损而被排除的参与者（n=844）中MMSE和CDR的特定领域得分。定性来看，参与者在MMSE的记忆相关项目上错误率更高，其次是工作记忆和句子重复项目（图5C）。MMSE错误的定性模式在不同种族/民族/语言组间有所不同。与NHW-E参与者相比，NHB-E参与者在延迟回忆记忆、工作记忆、句子重复和视空间项目上的错误率更高，而在地点定向项目上的错误率更低。HW-E参与者表现出类似模式，此外，他们在时间定向项目上的错误率高于NHW-E参与者。与NHW-E组相比，NHA-E参与者在延迟回忆单词、句子重复和时间定向项目上的错误率更高，而在视空间项目上的错误率更低。与NHW-E组相比，NHA-J参与者在编码期间错误率更高，但在三个延迟回忆项目中的两个上错误率更低，同时在接受性语言和地点定向项目上的错误率更高。O-E参与者的得分模式与NHW-E组相似。
对CDR领域的定性检查显示，记忆是所有种族/民族/语言组中最常见的受损领域，其次是判断力和定向力（图5D）。100%的NHA-J研究伙伴（n=12）报告了记忆受损，但很少认可其他领域的受损。NHB-E、NHA-E、HW-E和O-E的研究伙伴报告的大多数领域受损率与NHW-E研究伙伴相似，但有以下例外。与NHW-E（n=441）相比，NHB-E研究伙伴（n=56）更可能报告判断力受损；NHA-E研究伙伴（n=13）更可能报告定向力、家庭与爱好及个人护理受损；O-E研究伙伴（n=15）更可能报告记忆、判断力、家庭与爱好及个人护理受损。
3.4 LM与FCSRT自由回忆表现
接下来，我们检查了LM和FCSRT自由回忆的表现，前者用于筛查，后者未用于筛查。在所有完成两项任务的筛查参与者中，LM和FCSRT自由回忆得分呈中度相关（r=0.38, p<0.001；图S2）。在考虑所有接受A4筛查的参与者（n=6669）时，LM表现在不同种族/民族/语言组间存在显著差异[F(5,6501)=45.78, p<0.001]，NHW-E组得分最高（图6A）。相比之下，在所有接受A4筛查的参与者中，FCSRT自由回忆表现在不同种族/民族/语言组间仅边缘显著[F(5,6483)=2.021, p=0.07]（图6B）。在调整年龄、性别和教育程度后，LM上的种族/民族/语言差异仍然显著，NHW-E组高于所有少数族裔组；对于FCSRT自由回忆，除NHB-E组（表现显著差于NHW-E）和NHA-J组（表现显著优于NHW-E）外，其他组的组间差异不显著（表S5）。在额外控制教育程度×种族/民族/语言组交互作用后，结果保持一致（表S4；图S1C,D）。
图6：LM与FCSRT自由回忆的比较。[图6注释：在所有筛查参与者中，(A) NHW-E组的LM得分高于所有其他种族/民族/语言组，而(B) FCSRT自由回忆的种族/民族/语言组间差异减小。(C) 在所有完成LM和FCSRT的筛查参与者中，使用FCSRT自由回忆截止值25代替LM截止值6将在不同种族/民族/语言组间产生更均衡的排除率。黑色条形表示使用线性回归调整年龄、性别和教育程度后，LM、FCSRT自由回忆存在显著差异，使用逻辑回归调整后“排除”参与者百分比存在显著差异。缩写同上；FCSRT，自由与线索选择性回忆测验；LM，逻辑记忆。]
我们接下来检验了使用先前已建立的FCSRT自由回忆截止值代替LM是否会在不同种族/民族/语言组间产生更均衡的排除率。如果对所有完成FCSRT和LM的参与者（n=6485）使用FCSRT自由回忆截止值25代替LM截止值6，则总体上将有更大比例的参与者因假设的认知障碍而被排除（使用FCSRT为25.2%，而使用LM为7.4%；图6C）。然而，排除率在不同种族/民族/语言组间无显著差异[χ²(5)=3.27, p=0.66]。在控制年龄、性别和教育程度后，使用FCSRT时，NHA-E、HW-E和O-E组的排除率与NHW-E组相似。只有NHB-E组（28.9%）和NHA-J组（24.3%）分别以显著更高和更低的概率被排除，与NHW-E组（25.8%）相比（表S6）。这与LM形成对比，所有少数族裔组的排除率（11%-19%）均高于NHW-E组（6%）；在控制年龄、性别和教育程度后结果相似（表S6）。
我们最后检查了那些仅因LM性能低而被排除、仅因FCSRT自由回忆性能低而被排除、以及两项测试表现均低的参与者之间的人口学差异（表S7）。这些组在种族/民族/语言组[χ²(10)=79.2, p<0.001]、年龄[F(2,1829)=12.84, p<0.001]、性别[χ²(2)=53.8, p<0.001]和教育程度[F(2,1796)=35.47, p<0.001]方面存在显著差异。具体来说，仅FCSRT自由回忆得分低的参与者更不可能属于种族/民族少数群体，更可能是男性，且受教育程度高于仅LM得分低的参与者或两项测试得分均低的参与者。仅FCSRT自由回忆得分低的参与者也比仅LM得分低的参与者年龄更大，但比两项测试表现均低的参与者年轻。
3.5 非认知原因排除的不同模式
在考虑所有接受A4筛查的参与者（n=6669）时，不同种族/民族/语言组因非认知原因被排除的百分比存在显著差异（图7A）[χ²(5)=27.6, p<0.001]。在控制年龄和性别后，NHB-E（24%）和O-E（25%）组因非认知原因被排除的概率显著高于NHW-E（17%），而NHA-J（10%）组则显著低于NHW-E（表S1）。
图7：不同种族/民族/语言组因非认知原因、淀粉样蛋白状态和影像后原因导致的筛查不合格率差异。[图7注释：(A) 在所有筛查参与者中，NHB-E和O-E因非认知原因被排除的比例高于NHW-E，而NHA-J低于NHW-E。(B) 在所有接受淀粉样蛋白PET的参与者中，NHB-E、NHA-E和NHA-J组因A-状态（即较低的淀粉样蛋白阳性率）被排除的比例高于NHW-E。(C) 在PET成像后接受额外筛查程序的所有A+参与者中，因影像后原因被排除的比例在不同种族/民族/语言组间无显著差异。黑色条形表示使用逻辑回归调整年龄和性别后，组间存在显著差异。缩写同上；A-，淀粉样蛋白阴性；A+，淀粉样蛋白阳性；PET，正电子发射断层扫描。]
3.6 少数族裔的淀粉样蛋白阳性率较低
在所有通过初始认知、功能和医疗标准筛查并获得淀粉样蛋白PET扫描的参与者（n=4446）中，29%为A+。A+率在不同种族/民族/语言组间存在显著差异[χ²(5)=23.0, p<0.001]（图7B），即大多数组的A+率均低于NHW-E组。在控制年龄和性别后，NHB-E、NHA-E和NHA-J组的A+率仍显著低于NHW-E组（表S8）。
3.7 影像后排除
在检查所有完成PET成像且为A+的参与者（n=1306）时，因MRI或其他原因导致的影像后排除率在不同种族/民族/语言组间无差异[χ²(5)=1.75, p=0.88]（图7C）。在控制年龄和性别后，此模式保持不变（表S9）。
4 讨论
在一个为二级预防试验筛查的老年人大型样本中，以其主要语言测试的种族/民族少数群体比NHW-E参与者更可能因认知/功能筛查测量表现、非认知原因和A-状态而被排除。在因认知/功能受损而被排除的人群中，错误MMSE项目和受损CDR领域的模式因种族/民族/语言组而异，提示潜在的项目偏差。如果使用FCSRT自由回忆代替LM来排除有记忆障碍的人，总体排除率会更高，但不同种族/民族/语言组间将无差异。就非认知原因排除而言，NHB-E和O-E组被排除的比例高于NHW-E，而NHA-J组则低于NHW-E。总之，这些排除标准可能部分导致了A+率的降低，从而降低了少数族裔群体的试验入组率。
非英语神经心理学测试相对有限，许多测试最初是在以NHW为主的人群中开发和验证的，然后才从英语翻译成其他语言。最近对亚裔和亚裔美国人的研究显示，测试表现因语言、文化背景和测试版本而异，凸显了这种方法的局限性。特别是MMSE，不能预测黑人女性的功能损害，受教育和社区类型影响，并且受双语参与者测试语言的影响。在A4研究中纳入NHA-J组为探究语言和文化对MMSE的影响提供了机会。尽管NHA-J组规模较小（n=42），但其错误模式独特，在注册、某些基于语言的项目（例如倒拼WORLD）和地点定向项目上错误率相对较高，而回忆错误率相对较低。翻译和/或文化因素可能导致了这一特征。此外，MMSE在亚洲国家表现出教育偏差，并且虽然NHA-J组受教育程度较高，但仍低于所有其他组。
CDR领域层面的功能损害程度也不同。最显著的差异是在NHA-J组中，100%的研究伙伴（n=12）认可某种程度的记忆受损，但未或很少认可家庭与爱好、社区事务、个人护理和定向力领域的受损（然而NHA-J在MMSE地点定向项目上的错误率高于其他组）。尽管完成CDR的NHA-J参与者很少，但与其他组相比的独特模式可能表明对感知功能损害和/或社会支持结构的文化差异。据我们所知，CDR领域的文化差异尚未被专门研究。然而，CDR-SOB评分已被证明与参与者的教育程度、文化背景、种族/民族组以及信息提供者的特征（包括关系、性别和接触频率）相关。随着AD研究在全球范围内扩展，未来需要研究文化规范和研究伙伴可用性如何影响CDR评分，从而影响临床试验的招募和保留。
LM和其他故事回忆任务常用于研究和临床试验以评估记忆功能，尽管使用的具体故事可能导致不同程度的偏差。尽管我们无法检查单个LM项目，但我们在LM得分上发现种族/民族/语言差异，这与先前文献一致。黑人老年人在地点记忆测量（包括LM）上的表现始终低于白人个体，这在很大程度上是由于教育质量差异。在韦氏记忆量表（包括LM）上，将英语常模应用于完成西班牙语翻译测试的西班牙语使用者，导致得分低于平均水平1个标准差；该研究调查的是25-34岁的成年人，得分差异在老年人中可能更夸张。由于我们的样本量很小（n=30），我们无法检查西班牙语种族/民族群体，但我们的结果显示NHA-J组LM得分低，提示可能存在类似的语言偏差。总之，这些结果凸显了使用LM进行认知筛查的潜在问题。
我们的结果表明，FCSRT自由回忆可能是LM作为记忆筛查测量指标的合适替代方案。需要考虑FCSRT和LM之间的重要差异。首先，FCSRT包括一个专门的编码阶段，以控制注意力和认知处理，并确保测试刺激被学习。相比之下，LM的学习有限，因为故事只呈现一次。其次，A4中的FCSRT程序不包括延迟阶段，因此FCSRT自由回忆得分反映了即时回忆。相比之下，LM得分是在约30分钟延迟后获得的。第三，FCSRT自由回忆得分代表三个试验的总和，而LM则是一次回忆试验。因此，未来的临床试验在选择认知筛查测量指标时应考虑其旨在评估的具体记忆过程。尽管存在这些差异，FCSRT自由回忆与LM呈中度相关，并与列表学习任务的延迟回忆得分密切相关（B=0.779）。FCSRT自由回忆在预测偶发性痴呆方面也优于FCSRT总回忆。FCSRT自由回忆得分<25对区分痴呆和非痴呆的敏感性为90%，特异性为78%，可预测2-4年内偶发性痴呆，且在概念上对应于至少中度检索损害。因此，FCSRT自由回忆已被用作AD临床试验中的情景记忆测量指标，并与RBANS（一种更全面的全局认知筛查测量指标）相比，产生了相似的A+率和临床进展率。我们的结果显示，FCSRT自由回忆总体上会比LM排除更多参与者，但排除比例在不同种族/民族/语言组间更均衡。与其他研究一致，我们的发现表明黑人和白人老年人在自由回忆方面的表现相当，且在合并总分和自由回忆方面，以及在使用自由回忆、总回忆或合并总分预测痴呆时，均未发现显著的种族效应。因此，FCSRT自由回忆可能是招募代表性参与者的临床试验中有用的筛查测量指标。
我们的发现强调，在认知和非认知筛查步骤中，种族/民族少数群体被排除的比例均高于NHW-E参与者。这些程序中的偏差可能是影响谁获得生物标志物测试以及生物标志物阳性率的一个因素。与先前报告一致，我们显示在A4研究中，NHB-E、NHA-E和NHA-J参与者的A+率低于NHW-E参与者。我们的发现揭示了潜在的连锁效应，即认知和非认知筛查偏差可能导致更健康、病理程度更低的少数族裔群体参与试验。目前尚不清楚这里观察到的A+率差异是否（续上文）
.......目前尚不清楚这里观察到的A+率差异是否反映了临床试验筛查偏差还是人群层面的差异。在一个社区认知正常和轻度认知障碍队列中，黑人个体的淀粉样蛋白负担低于NHW个体，在一项多中心认知受损医保受益人的研究中，亚裔、黑人和西班牙裔参与者的A+概率低于白人参与者。研究发现淀粉样蛋白阈值在不同种族/民族群体间大致相当。然而，在一篇综述中，当分析按认知状态分层时，淀粉样蛋白负担的种族/民族差异消失，部分差异可由载脂蛋白E（APOE）-ε4状态解释。
本研究存在若干局限性。首先，我们的许多群体样本量有限，尤其是与NHW-E组相比。因此，我们将比较集中在NHW-E组，因为它是A4中最大的群体，也是临床试验参与者的主体。其次，由于筛查程序是有序进行的，认知、功能和医疗数据的缺失程度不同，因为并非所有参与者都完成了所有评估。与此相关，医疗排除或退出的具体原因未公开，因此无法进一步考察其模式，尽管在所有种族/民族/语言组中都观察到了自我报告医疗条件的异质性（图S3）。第三，由于NHA-J组仅在日本参与，测试语言无法与文化因素分离。与此相关，尽管我们的分析调整了教育水平，其他因素包括教育质量、读写能力和社会文化背景也可能影响测试表现。第四，本研究合并了种族和民族类别，而这些类别内部的异质性很重要，但超出了本研究的范围。第五，在A4中，种族/民族少数群体是通过更本地化的努力招募的，例如教堂活动，而NHW个体则是通过更多样化的来源招募的。招募途径、APOE-ε4频率和医疗条件的差异可能额外影响了参与者的招募和保留。
我们的研究表明，认知/功能测量指标和初步筛查程序中的偏差可能会产生下游效应，影响种族/民族少数群体招募进入AD临床试验。迫切需要经过不同语言和文化验证的认知测量指标，和/或开发最小化偏差的新测量指标。筛查程序偏差可能是导致符合条件的少数族裔参与者被随机化比例不成比例降低的一个因素，并塑造了他们的特征，例如选择了特别具有恢复力的个体。
致谢
A4研究是临床前阿尔茨海默病领域的一项二级预防试验，旨在减缓临床正常老年人中与脑淀粉样蛋白积累相关的认知衰退。A4研究由公私慈善合作伙伴关系资助，包括来自美国国立卫生研究院-国家老龄化研究所、礼来公司、阿尔茨海默病协会、加速医学伙伴关系、GHR基金会、一个匿名基金会以及其他私人捐赠者的资助，并得到了Avid放射药学、Cogstate、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和神经疾病基金会的实物支持。伴随的观察性纵向淀粉样蛋白风险和神经退行性变评估（LEARN）研究由阿尔茨海默病协会和GHR基金会资助。A4和LEARN研究由布里格姆妇女医院和哈佛医学院的Reisa Sperling博士以及南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所（ATRI）的Paul Aisen博士领导。A4和LEARN研究由南加州大学的ATRI协调，数据通过阿尔茨海默病临床试验联盟在全球研究与成像平台（GRIP）的主持下提供。完整的A4研究团队名单可在相关网站获取。我们感谢使A4和LEARN研究成为可能的研究参与者及其研究伙伴的奉献。本研究得到了美国国立卫生研究院的R00AG071837和R01AG074339号资助，以及阿尔茨海默病协会的AARFD-21-849349号资助。
利益冲突声明
Sperling博士是AbbVie、AC Immune、Acumen、Alector、Apellis、Biohaven、Bristol Myers Squibb、Genentech、Janssen、Nervgen、Oligomerix、Prothena、Roche、Vigil Neuroscience、Ionis和Vaxxinity的付费顾问。Mormino博士是Roche、Genentech、Eli Lilly和Neurotrack的付费顾问。Young博士是Medidata Solutions的付费顾问。所有其他作者没有与本手稿相关的披露信息。作者披露信息可在支持信息中获取。
同意声明
本研究未访问识别信息，因此不被视为人类受试者研究。
支持信息
可在在线版本中获取额外的支持信息。
参考文献
（此处省略了文章结尾的参考文献列表，约65篇参考文献，详细列出了本研究中引用的所有文献，包括书籍、期刊文章等，格式为标准学术引用格式。）
【全文结束】