在一项针对大型动物模型的研究中，研究人员发现，通过注射过表达cyclin D2并敲除人类白细胞抗原I类和II类的人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的心肌细胞球体，可以辅助心肌梗死后的恢复。这项研究由阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham，简称UAB）的研究人员进行，并发表在《循环研究》（Circulation Research）杂志上。该研究使用猪作为模型，因为猪心脏在大小和生理特性上更接近人类心脏，因此比小鼠模型更具临床相关性。
UAB的研究团队由Jianyi "Jay" Zhang博士和Lei Ye博士领导，他们生成了一种敲除人类白细胞抗原并过表达cyclin D2的人诱导多能干细胞（hiPSC），称为KO/OEhiPSC。当这些KO/OEhiPSC分化为心肌细胞球体并植入经历过缺血再灌注损伤的猪心脏时，结果显示，四周后心脏功能显著改善，梗死面积减少。
Zhang博士表示：“众所周知，梗死面积与心肌梗死后左心室重塑的严重程度及心力衰竭的发生率呈线性关系。在我们当前的研究中，缺血再灌注四周后，接受KO/OEhiPSC心肌细胞球体治疗的猪心脏梗死面积减少了35.8%，而基质培养基治疗组和野生型hiPSC心肌细胞球体治疗组未见显著变化。”
尽管注射的心肌细胞球体未能持续存在，但研究人员观察到，受损猪心脏的心功能和梗死面积显著改善。植入一周后可见细胞嵌合，但在第四周几乎无法检测到。相反，研究人员发现内源性猪心肌细胞显著增殖，这些细胞在正常成年心脏中通常无法分裂。这些增殖的细胞显示出细胞增殖标志物的高表达水平，并表达了DNA复制所需的基因。此外，猪心肌细胞还上调了三条信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase）通路、HIPPO/YAP通路和转化生长因子β（Transforming Growth Factor β）通路。
通过分析心肌细胞表面受体及其相互作用的细胞外蛋白质表达情况，研究人员并未发现内源性心肌细胞中细胞外蛋白质的差异表达，这表明内源性心肌细胞增殖可能是由于注射的KO/OEhiPSC心肌细胞产生的细胞外蛋白质所致。
细胞因子阵列分析显示，KO/OEhiPSC心肌细胞高度分泌一种自分泌糖蛋白——抑制素（follistatin），可能是其诱导心肌细胞增殖的原因。在细胞培养实验中，抑制素处理使人心肌细胞数量增加了30%。在小鼠心肌梗死模型中，UAB研究人员发现注射抑制素可诱导成年小鼠心肌细胞增殖。其他实验确认抑制素通过靶向HIPPO/YAP信号通路促进心肌细胞增殖。
“据我们所知，这是首次报道抑制素可以促进人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞和成年哺乳动物心脏心肌细胞的增殖。”Zhang博士说，“抑制素激活心肌细胞增殖的具体机制尚需进一步研究。”
这项研究推进了2021年Zhang及其同事的研究成果，当时他们展示了过表达cyclin D2的心肌细胞注射可以辅助心肌梗死恢复，但这些实验是在免疫缺陷小鼠中进行的。目前的研究开发并测试了低免疫原性和过表达cyclin D2的hiPSC心肌细胞，以期在大型动物模型中实现可能的临床转化，并提高这种有前景治疗方法的疗效。
Zhang博士表示：“这突显了KO/OEhiPSC心肌细胞在刺激成年患者心脏内源性心肌细胞增殖方面的巨大潜力。”
该研究的共同作者还包括Yuhua Wei、Gregory Walcott、Thanh Nguyen、Xiaoxiao Geng、Bijay Guragain、Hanyu Zhang、Akazha Green、Manuel Rosa-Garrido、Jack M. Rogers（均来自UAB生物医学工程系）以及Daniel J. Garry（UAB医学部心血管疾病科）。
研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的资助，资助编号为HL114120、HL131017、HL134764、HL160476和HL49137。
Zhang博士在UAB担任T. Michael和Gillian Goodrich工程领导捐赠讲席教授。生物医学工程是Marnix E. Heersink医学院和UAB工程学院的联合部门，医学是Heersink医学院的一个部门。
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