通过结合多样化的数据集和强大的分析及建模工具，药物开发者正在发现比以往更多的潜在药物。人工智能（AI）最熟悉的应用包括文本生成、面部识别和自动驾驶。但还有一些值得更多关注的AI应用，其中之一便是药物开发。其挽救生命的潜力难以夸大。为了探索AI驱动的药物开发现状，《GEN》采访了四位行业专家。
为化学量身定制
AI并不是一种通用的方法。“用于计算机视觉等‘杀手级应用程序’的AI方法不同于自然语言处理所需的AI方法，”位于加利福尼亚州伯林盖姆的Genesis Therapeutics公司首席执行官Evan Feinberg博士说，“通常，AI架构并未为化学和物理学设计。”
在2010年代，Feinberg在斯坦福大学Vijay Pande博士的实验室攻读博士学位期间，为扩大AI的应用范围做出了贡献。具体来说，他参与开发了可以推进小分子药物发展的机器学习方法。
2019年，Feinberg共同创立了Genesis。他回忆说，从公司成立之初，就“致力于开发专门用于药物发现的新颖、差异化的AI”。
Genesis的工作产生了Genesis Exploration of Molecular Space（GEMS）平台，该平台结合了生成式和预测性AI方法，使Genesis的化学家能够在计算机上创建、评分和排名分子。Feinberg和他的同事们使用GEMS来探索难以药物化或不受任何已知化学化合物影响的疾病靶点。
“如果你要为这些靶点部署AI模型，它必须能够外推到新的化学和生物空间，”Feinberg坚持认为。因此，与大多数解释现有数据的AI模型不同，GEMS利用AI和物理原理将数据外推到未知领域。该公司使用GEMS从命中识别到先导优化再到候选提名。
Genesis Therapeutics的高级分子AI平台GEMS针对难处理的蛋白质靶点生成具有高活性和选择性的小分子药物。与合作伙伴一起，他们旨在进一步加速对患者的有影响力的治疗。
目前，Genesis的主要候选药物是一种抑制磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα）的小分子，这种激酶在许多癌症中发生突变，并推动肿瘤细胞的生长和扩展。历史上，这个靶点很难选择性地药物化，因为许多现有药物无法很好地区分正常的野生型PI3Kα蛋白和致癌突变体。然而，使用GEMS，Feinberg的团队正在优化一种小分子化合物，据Feinberg估计，它可以“选择性地抑制最常见的PI3K突变，同时保留身体所需的正常PI3K，以调节血糖”。
虽然Feinberg表示GEMS对于选择和开发PI3Kα抑制剂至关重要，但他也赞扬了生物学家、化学家和药理学家“他们都发挥了关键作用”。他描述这一过程为AI和人类共同努力“稳步前进”。
小分子得分
小分子也是位于英国牛津的药物设计和开发公司Exscientia的重点。“内部，我们正在追求精确肿瘤学指征，”Exscientia的首席技术官John Overington博士说，“与合作伙伴一起，我们成功地追求神经科学、免疫学和罕见病。”
8月份，Exscientia宣布将与总部位于犹他州盐湖城的临床阶段生物技术公司Recursion Pharmaceuticals合并。
目前，Exscientia的药物研究从早期发现到I/II期试验。该公司的工作依赖于两种基于AI的方法：生成式AI和大语言模型（LLM）。“药物样化学空间目前太大，无法进行全面搜索，生成式AI方法允许非常高效地探索和映射针对目标的活性化学景观，”Overington解释道。“在设计中确保专利新颖性也很重要，因此及时的数据整合在竞争激烈的药物设计商业领域至关重要，这种AI增强的效率对于我们的药物优化方法至关重要。”
尽管下一代生成化学算法已经存在，但Overington认为“该领域的重大挑战是预测——评分——化合物的理化性质、ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和生物活性特性。”当一个化合物得分很高时，它必须被制造出来进行进一步测试。为此，Exscientia正在“开发和结合AI方法来评估设计的合成可及性”，Overington说。“在我们手中，这种端到端的‘设计-评分-合成’方法是一种极其强大的方式，可以更高效、更低成本地进行药物发现。”
除了基于生成式AI的方法外，Exscientia还使用LLM来“支持、增强和自动化药物设计团队和验证生物学家的工作”，Overington说。“我们可以利用外部文件，如论文、专利和摘要，以及内部专有数据和文件。这种能力加速了我们在药物优化策略识别方面的进展。”
多方面的方法
位于马萨诸塞州波士顿的临床阶段生物技术公司Insilico Medicine使用了一系列基于AI的工具。这些工具包括该公司Pharma.ai药物发现套件的组件，如PandaOmics（用于治疗靶点和生物标志物发现的分析工具）、Chemistry42（用于从头生成新型小分子的平台）和inClinico（用于预测从II期到III期成功过渡概率的数据驱动多模式平台）。
例如，Insilico Medicine使用一种称为异构图上的随机游走的方法，针对TRAF2-和NCK相互作用激酶（TNIK）治疗肾纤维化和肺纤维化。该公司的科学家使用这种方法是因为它“允许探索实体之间的潜在联系——如基因、蛋白质和疾病——跨越不同类型生物学和生物医学数据”，Insilico Medicine的战略负责人Thomas Leichner解释道。“这种方法特别有效于识别通过传统分析方法可能不明显的新关系。”
Insilico的PandaOmics是一个由AI驱动的小分子和药物发现的数据处理管道。它整合数据分析、元分析和先验知识，以识别、筛选和验证与疾病相关的靶点和化合物。这些工具简化并加速了药物发现和发展过程。
为了处理大型和多样化的数据集，Insilico Medicine使用“负矩阵分解将大型生物数据集分解为低维表示，从而有助于识别数据中的隐藏结构”，Leichner指出。“这在揭示高维空间中不易观察到的疾病相关模式和潜在治疗靶点方面特别有用。”
一旦所有数据得到分析，公司需要一种有效的方法来决定如何使用这些数据。在这里，Insilico Medicine的“平台采用分数组合和过滤器的组合生成目标的排名列表”，Leichner说。“这些过滤器包括与疾病无关的属性，如蛋白质家族、小分子或治疗性抗体的可及性、新颖性和晶体结构可用性。”
正如Insilico Medicine基于AI的药物发现方法所示，需要多种工具和技术。因此，Leichner表示，该公司的多方面方法“确保识别的目标不仅与感兴趣的疾病相关，而且具有易于药物开发的特性”。
Insilico Medicine已经在加速药物发现。例如，其基于AI的工具平均在13个月内挑选了20个临床前候选药物。此外，Insilico Medicine的领先TNIK靶向资产用于特发性肺纤维化的IIa期临床试验在中国取得了积极的临床结果，“我们也在美国进行IIa期临床试验”，Leichner说。
多模式变换器
位于圣地亚哥的Iambic Therapeutics的首席技术官Fred Manby博士和他的同事们使用了一个结合AI驱动的药物发现平台和高度自动化的实验平台，在短短24个月内从启动候选药物到提交新药研究申请。该候选药物IAM1363是一种酪氨酸激酶抑制剂，针对野生型和突变HER2，这种激酶在许多癌症中表达。3月份，Iambic开始了IAM1363的I期试验。
Iambic Therapeutics将进一步加速药物发现，凭借其最近宣布的Enchant，Manby将其描述为“一个多模式变换器模型——一个在不同数据模式和不同来源的数据上广泛训练的AI模型”。
Manby说，药物发现的关键挑战在于临床数据的稀缺，尽管有大量的实验室数据可用于潜在药物。“如果没有足够的临床数据，AI预测临床结果的魔力无法像预测分子的临床前性质那样发挥作用。”Enchant的突破在于，该模型通过在更多临床前数据上进行训练，更好地预测临床属性。
为此，Enchant使用了一系列技术。首先，变换器架构，最著名的是ChatGPT的引擎，是一种寻找数据之间关联的神经网络。Enchant的多模式功能使其能够从非常不同的数据类型中学习，包括分子性质、基因组和其他组学数据、生物医学文献、知识图谱和计算数据。
“我们使用了大量的Amazon Web Services构建了我们的数据处理基础设施，”Manby说。“我们还与Nvidia有着长期的合作关系，以有效地在多个GPU上并行化训练这些模型。”
Enchant是Iambic Therapeutics的多模式变换器模型，它连接了临床前和临床研发。它利用发现阶段的数据，通常是与无关分子的数据，来预测临床结果。Enchant可以通过预测分子的可行性降低临床风险，从而改善临床成功，降低研发成本，并减少试验参与者的负担。
Enchant的力量取决于获得大量适合AI处理的数据。Manby解释说，“这个项目中很大一部分工作仅仅是构建数据基础设施，以收集这些不同类型的数据，并将其编码为某种系统化的格式用于模型训练。”
Iambic开发的实验平台“每周可以创建数百或数千种不同的分子结构”，Manby说。“然后，我们可以将它们带到一系列不同的生物测定中，也可以进行代谢测定，我们进行一系列生物物理测量。”
Iambic Therapeutics测量每个化合物的多项药物相关属性。收集到的数据会自动生成，为化合物决策提供信息，并改进公司的计算模型。例如，Iambic Therapeutics最近展示了Enchant可以预测药物候选物的人类药代动力学。
最终，药物发现是为了患者。除了更快地创造更多治疗方法外，基于AI的药物发现还可以减少测试期间的人类负担。正如Manby所说，“你可以越准确地预测人类剂量，越准确地预测人类患者的疗效和安全性，临床试验参与者所承受的负担就越少。”
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