基于人工智能（AI）的药物开发商 Recursion 已经在二期 ALDER 试验（NCT06536465）中给首位患者服用了药物，该试验评估的是通过其 RecursionOS 操作系统开发的第一个新化学实体——一种用于复发性艰难梭菌（C. diff）感染的口服非抗生素小分子药物。
REC-3964 被设计用于通过选择性抑制细菌在胃肠道中产生的毒素 B 的糖基转移酶活性来治疗 C. diff，其作用机制与抗生素不同。与会破坏肠道微生物群的抗生素不同，REC-3964 精确靶向细菌毒素，同时保留健康组织，Recursion 认为这种方法有可能减少不良事件的发生。
C. diff 是一种产生毒素的细菌，可引起腹泻和结肠炎，甚至可能危及生命。据美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，每年美国约有 50 万例 C. diff 感染病例，该细菌导致约 29,300 人死亡。虽然抗生素可以成功清除感染，但它们同时增加了 C. diff 发生的风险。抗生素既是治疗方法，也是病因，Recursion 的联合创始人兼首席执行官 Chris Gibson 博士在接受《GEN Edge》采访时说道。
C. diff 毒素 B 扰乱结肠细胞的紧密连接，增加血管通透性，导致肠道渗漏。C. diff 感染的标准治疗方法是抗生素，由于其非选择性性质，抗生素会扰乱肠道微生物群。尽管初期效果显著，但抗生素无法防止 20%-30% 的初次感染复发，这一风险在首次复发后升至 40%，在两次或更多次复发后升至 45%-65%。
Gibson 引用研究数据指出，多达 60% 的 C. diff 感染患者在感染前四个月内接受过抗生素治疗。Recursion 看到了对新疗法的需求，并强调了传染病学会（IDSA）和其他组织提出的抗菌药物管理的重要性。“我们相信，像 REC-3964 这样的口服小分子药物可以在维持阶段介入，而不会增加因使用抗生素而导致感染的风险。”Gibson 表示。
Gibson 还表示，公司预计将在 2025 年第四季度分享关于高风险复发性 C. diff 感染（rCDI）人群的研究进展，包括入组情况、初步疗效（复发率）和安全性。
Jefferies 的股票分析师 Dennis Ding 在 10 月 21 日的一份研究报告中写道，他的公司正在等待 REC-3964 和另一款 Recursion 候选药物的数据结果，后者是用于家族性腺瘤性息肉病的 MEK1/MEK2 抑制剂 REC-4881，预计明年将公布数据。“就数据而言，我们期待在 2025 年上半年看到 REC-3964 的二期 C. diff 数据，以验证该平台的有效性。”
竞争激烈的领域
REC-3964 加入了一个日益拥挤的针对 C. diff 的药物和疫苗开发领域。最近几周，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的研究人员在《科学》杂志上发表了一项研究，报告了动物模型中的积极预临床结果，表明他们的 mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）C. diff 疫苗能够通过诱导强烈的免疫反应来保护初次感染和复发感染。
这种首个 C. diff 疫苗还促进了现有细菌从肠道中的清除，并克服了宿主免疫力的不足，从而在感染后保护动物。这项研究部分由 BioNTech 资助，宾夕法尼亚大学已将其与 C. diff mRNA 疫苗计划相关的知识产权授予 BioNTech，而佩雷尔曼医学院从 BioNTech 获得了与该工作相关的研发资金。
Crestone 制药公司上个月报告了其二期试验（NCT04781387）的积极顶线结果，评估了其小分子蛋白质合成抑制剂 CRS3123。在 43 名主要意向治疗分析人群中，第 40 天 CRS3123 治疗患者的 C. diff 复发率为 4%，而对照药物万古霉素（由 ANI 制药公司以 Vancocin® 形式销售，Azurity 制药公司以 Firvanq® 形式销售）治疗患者的复发率为 23%。
然而，辉瑞公司的 C. diff 疫苗 PF-06425090 在三期 CLOVER 试验（NCT03090191）中未能达到主要终点，未能显著降低与安慰剂相比的 C. diff 感染（CDI）发病率。根据 8 月 24 日发表在《临床传染病》上的结果，疫苗效率仅为 31%，其中 17 名接受全部三剂 PF-06425090 的参与者和 25 名随机分配到安慰剂组的参与者在第三次剂量后 14 天或更长时间内发生了主要 CDI 事件。在那些接受两剂的人中，24 名 PF-06425090 受试者和 34 名安慰剂受试者在第二次剂量后 14 天或更长时间内发生了首次 CDI 事件，疫苗效率为 28.6%。
Gibson 表示，在早期的 C. diff 研究中，Recursion 研究人员发现了许多减轻 C. diff 毒素 B 对人类细胞影响的化合物，这些化合物可能通过不同的宿主或毒素特异性靶点起作用。基于后来的正交筛选，REC-3964 的前体被确定为最有前景的进一步研究对象。“换句话说，我们并不是带着寻找抗毒素分子的目标进入这个领域的，而是利用 RecursionOS 识别出数据支持的最具有前景的非抗生素模式。”Gibson 补充道。
RecursionOS 是一个由 AI 驱动的平台，使公司能够在世界上最大的专有生物和化学数据集之一中映射和导航数万亿个生物和化学关系，该数据集超过 50 PB，涵盖多个数据层，包括表型组学、转录组学和患者及动物数据。
“良性学习循环”
“通过将湿实验室实验和干实验室机器学习紧密结合，我们创建了良性学习循环，其中大型适合目的的湿实验室数据集支持更好的计算机模拟模型生成，使未来的湿实验室实验更加聚焦。”Gibson 表示。“平均而言，我们的 IND 启用研究比行业标准快 3 倍，成本低一半。”
由于 RecursionOS 经历了多次学习循环，Gibson 补充说，公司预计效率将不断提高，能够获得新的见解并创造新的化学实体。“利用我们庞大的连接数据集发现新的机会，我们开发了一套标准化和工业化的实验，以快速优先和确认我们的计算机模拟见解，每次只需花费数万美元并在短短几周内完成，而不是花费数年时间和数百万美元研究一个特定目标。”Gibson 回应道。
在 6 月份于巴黎和线上举行的第六届世界传染病大会期间，临床前研究表明，REC-3964 在人类疾病相关 C. diff 仓鼠模型中优于贝佐托昔单抗（一种由默克公司以 Zinplava® 销售的 C. diff 结合单克隆抗体）。此外，健康志愿者的 I 期研究显示，REC-3964 耐受性良好，未出现严重不良事件。
二期 ALDER 试验是一项多中心随机研究，旨在评估 REC-3964 在 250 mg 或 500 mg 剂量下减少 C. diff 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效，试验还将包括一个仅观察臂。大约 80 名患者将在美国和欧洲参与该研究。Recursion 表示，公司正在与 C. diff 领域的领先学术研究人员合作，提高对试验的认识。作为这一努力的一部分，犹他大学传染病助理教授 Andrew Skinner 博士将于 11 月 15 日在佩吉·利利基金会的首次科学研讨会上讨论 REC-3964 项目。
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