【亮点】
公共卫生相关性——这项工作如何与公共卫生问题相关联？
- 气候变化的加速加剧了非传染性疾病（NCDs），如心血管和呼吸系统疾病。
- 脆弱人群面临环境压力的更高风险。
公共卫生意义——这项工作对公共卫生有何重要意义？
- 本文阐明了将气候压力因素与非传染性疾病联系起来的分子途径。
- 多组学技术对于理解气候压力因素与非传染性疾病之间的复杂关系至关重要。
公共卫生影响——对公共卫生领域的从业者、政策制定者和/或研究人员有哪些关键启示或信息？
- 需要表观遗传和微生物组生物标志物来规划针对气候变化驱动的非传染性疾病的适应策略。
- 跨学科公共卫生策略强调了“同一健康”框架在减少健康不平等方面的关键重要性。
【摘要】
气候变化的加速对人类健康构成日益严重的威胁，特别是通过加剧非传染性疾病（NCDs），如心血管和呼吸系统疾病。全球气温上升加剧了空气污染和环境毒素，对脆弱人群造成不成比例的影响。本叙述性综述探讨了气候相关环境压力因素与不良健康结果之间的复杂途径，重点关注表观遗传修饰和微生物组改变的中介作用。表观遗传过程，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，可能介导环境暴露如何影响基因表达和疾病易感性。同时，由污染物和温度波动引起的微生物组组成变化可促进炎症反应和免疫功能障碍。阐明这些分子机制对于制定有针对性的干预措施和适应策略以减轻气候变化对健康的影响至关重要。本综述强调了识别基于表观遗传和微生物组的生物标志物对于早期风险分层以及为公共卫生预防和适应政策提供信息的重要性。基于“同一健康”框架的跨学科方法对于应对日益增长的气候敏感疾病负担和减少健康不平等至关重要。
关键词： 气候变化；微生物组；表观遗传学；非传染性疾病（NCDs）；心血管疾病；呼吸系统疾病；公共卫生；适应；同一健康
1. 引言
气候变化以极端事件（如热浪、干旱、野火和冰川融化）为标志，给全球人口健康带来环境压力。政府间气候变化专门委员会（IPCC）已确定这些现象加剧了发病率和死亡率，特别是通过气温升高、空气污染和污染物暴露，对脆弱人群产生直接影响。非传染性疾病（NCDs），包括心血管、呼吸系统、神经退行性疾病和皮肤癌等慢性疾病，是全球死亡和残疾的主要原因，每年造成超过4000万人死亡（占全球总死亡人数的71%）。新出现的证据表明，气候相关的环境压力因素对心血管和呼吸系统健康产生不利影响。这些发现表明气候变化与心血管和呼吸系统疾病之间存在复杂的相互作用，由多种生物学机制介导，而这些机制仍知之甚少。在此背景下，表观遗传改变和微生物组失调成为关键中介因素；环境压力因素诱导表观遗传变化，改变基因表达而不改变DNA序列，增加非传染性疾病易感性，而温度波动和污染物破坏微生物组成，促进炎症反应和肠道通透性。这些机制相互关联，因为微生物短链脂肪酸（SCFAs）影响表观遗传过程，放大气候对心血管和呼吸系统健康的影响。多种因素影响非传染性疾病，并在不同器官中共享相似的分子变化。本综述报告了表观遗传改变的作用以及宿主-微生物组相互作用在气候变化背景下的影响，尽管文献报道的几乎所有改变都涉及大量气候效应，但我们重点关注次优温度和空气污染；阐明这些分子机制及其相互作用，以及开发新的分析方法来研究它们，可以帮助我们理解气候变化对人类健康的不利影响，并规划未来的缓解策略。我们在补充材料表S1和S2中概述了本综述和文献中常用的术语。
2. 材料与方法
通过PubMed和Scopus数据库进行文献检索，以确定评估气候变化如何通过影响肠道微生物组和表观遗传修饰驱动疾病的研究（表1）。我们重点关注与气候变化相关的最广泛研究的环境因素，包括空气污染和热浪，并使用以下关键词的各种组合：“climate change”、“health” OR “healthy”、“microbiota” OR “gut microbiota”、“epigenetics” OR “epigenetic”、“cardiovascular diseases”、“respiratory diseases” OR “non-communicable diseases”，时间范围从2019年初到2025年底。我们纳入了基于英语的国际同行评审文章和电子书籍。我们采用了滚雪球式检索方法，利用了文献检索中确定的文章所引用的参考文献。每项确定的项目均由作者评估其相关性。
3. 气候变化与健康
气候变化主要通过两个相互关联的中介因素驱动健康风险：全球气温上升（包括热浪和其他极端事件）和恶化的空气污染，这两者又间接引发非传染性疾病（NCDs）背后的表观遗传修饰和微生物组失调。最近的研究已将表观遗传学与心血管疾病（CVDs）和呼吸系统疾病联系起来。这些途径得到了流行病学证据的支持，表明心血管和呼吸系统死亡率增加。人为空气污染既是气候变化的驱动因素，也是其后果，随着变暖通过增强大气反应性和增加野火活动而加剧，提高了细颗粒物（PM2.5、PM10）的水平。PM2.5、O3和NO2暴露每年导致670万人死亡，短期峰值使中风和心肌梗死风险增加5-10%。这些污染物通过化石燃料燃烧与气候变化密切相关，引发全身性炎症、氧化应激和内皮功能障碍，加速DNA甲基化时钟，并减少肠道有益菌，导致促炎类群增加，带来严重的健康后果。污染物，包括颗粒物（PM）和化学气体如氮氧化物（NOx），从肺部转移到血液和肠道，通过氧化损伤破坏微生物组，降低短链脂肪酸水平，进而间接影响宿主表观遗传学。2019年至2020年，澳大利亚新南威尔士州和首都领地的丛林大火烟雾，特别是PM2.5颗粒，导致呼吸系统问题（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）以及心血管疾病效应急剧增加，导致更多呼吸系统疾病的急诊就诊和住院，以及约400例超额死亡。雷暴哮喘事件进一步凸显了急性呼吸系统危险。2016年11月，在澳大利亚墨尔本，它们导致3365次超额呼吸急诊就诊、约2300次救护车呼叫和9例死亡。同样，2022年9月，在中国榆林，首日哮喘急诊就诊高峰达到1432次，随后出现大量住院病例。大多数（71.0%）年龄在40岁或以下，其中一半是儿童和青少年（≤18岁），表明年轻人群的脆弱性。热浪显著增加心血管疾病（CVD）死亡风险，如1980年至2021年全球多个地点的荟萃分析所示，总体风险增加+11.7%；65岁及以上人群风险增加+14.7%，在热带气候中更高。在欧洲多个地点最近几个夏季，热浪期间每升高+1°C，心血管疾病死亡率增加+3.4%，心律失常增加+1.6%，心脏骤停增加+2.1%。尽管核心体温保持稳态，但皮肤和肠道黏膜温度随环境热量波动，激活热休克反应、神经内分泌应激和肠道屏障渗漏，直接扰乱微生物组和表观遗传学。核心体温在短期内保持恒定，但在长期应激下失效，从而放大非传染性疾病。
公共卫生启示
在加速气候变化的次要影响中，除了心血管和呼吸系统疾病病例明显增加外，还包括卫生服务在人力、社会和经济方面的负担增加，尤其是在热浪和污染高峰期间。在早期预警系统中交叉引用气候数据与健康数据，既可以作为预警系统，也可以作为预防和适应系统。这可以转化为公共卫生沟通系统、医院组织资源规划以及工作场所和环境的适应与缓解计划。通过指标促进对这些因素的认识是一个有价值的工具，也符合对抗健康不平等、制定公平适应策略以及通过“同一健康”方法追求社会正义的努力。此外，根据Buizza等人定义的“病理气候”（pathoclima）概念——即由加速的气候变化及其级联的社会环境影响所放大的疾病，气候相关暴露加剧了脆弱人群和社会健康结构中的共病负担。这一解释框架与“同一健康”方法在生物和社会暴露组方面的应用相一致，其中健康的社会决定因素影响健康结果，并强调了公平适应以应对日益增长的不平等现象的紧迫性。
4. 与气候变化相关的病理机制
4.1. 表观遗传学
环境因素，如污染物、饮食和生活方式，可以影响个体某些DNA特征的功能，但不改变其结构。任何能够改变基因功能的因素都可以被视为表观遗传因素。研究表明，许多疾病，包括心血管疾病和代谢疾病，具有表观遗传基础。表观遗传变化的分子机制包括DNA甲基化、组蛋白特定氨基酸的修饰以及染色质结构的改变。这些机制共同可以调节特定基因的激活或失活。研究揭示，许多胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点的DNA甲基化水平是分子衰老的可靠指标，显示出比其他生物衰老标志物更大的潜力。表观遗传“时钟”的概念表明，加速的分子衰老可能是压力性心理社会条件和生理条件导致不良健康结果的一种机制。表观遗传学是一种可以直接改变表型变异的分子过程，可能使其在后代中遗传。因此，具有相同基因型的个体可能根据其环境表现出不同的表型可塑性。Cardenas等人进行了首次关于与各种气候因素（包括温度、湿度和降水）以及气候变化相关暴露（如自然灾害和营养不良）相关的表观遗传机制的综述，以及这些因素如何可能与过敏性疾病相关联。作者强调，温度是研究最广泛的因素，研究结果表明表观遗传修饰和加速的表观遗传衰老是气候变化与过敏性疾病患病率上升之间的中介因素。将表观遗传标志物整合到对气候变化影响风险最高的人群的纵向研究中，可以改进预测模型，并为“个性化”或社区医学的预防策略提供指导。分析暴露组因素及其相关的甲基化模式有助于制定有针对性的公共卫生策略。
4.1.1. 表观遗传学研究与次优温度
多项研究已将环境温度与人类的表观遗传修饰联系起来，识别出15个响应温度暴露的差异甲基化基因。然而，先前的研究主要关注不同暴露窗口期的平均温度。该项研究识别出14个差异甲基化的CpG位点和70个差异甲基化区域（DMRs）。值得注意的是，与KCNK4基因相关的一个CpG位点显示DNA甲基化随温度变化而增加。此外，研究表明，中期暴露于高温会加速多个表观遗传衰老时钟。较高的年平均温度与表观遗传衰老生物标志物加速相关，尤其是在女性、肥胖者和心血管疾病患者中。这种加速是显著的，因为它可以指示全因死亡风险以及儿童哮喘和过敏致敏等疾病的风险。
4.1.2. 野火与空气污染的表观遗传学研究
最近的一项流行病学研究发现，对于暴露于高交通相关空气污染的个人，加速的DNA甲基化年龄与心血管风险增加相关。野火产生的空气污染也可能影响DNA甲基化。研究报告了与野火相关颗粒物相关的26个CpG位点和33个差异甲基化区域。另一项研究表明，暴露于野火的儿童FOXP3启动子甲基化增加，表明与过敏原免疫耐受相关的基因表达降低。这两项研究均关注血细胞中的DNA甲基化，而在暴露于野火烟雾的恒河猴鼻上皮细胞中也观察到类似变化。野火烟雾引起的这些DNA甲基化改变破坏了基因表达，损害了免疫和神经系统功能，并带来肺功能下降、免疫反应改变和慢性呼吸系统疾病的风险。免疫基因（如FOXP3）以及Th1和Th2途径的超甲基化削弱了针对感染和癌症的防御能力。鼻和精子甲基化组的持续变化促进了慢性炎症、哮喘和肺纤维化。长期影响包括早期暴露的灵长类动物神经元发育受损和肺功能下降。
4.2. 宿主-微生物组相互作用
肠道微生物组是胃肠道的一个复杂组成部分，包含超过100万亿种微生物。它包括细菌、古菌和真核生物，并与其宿主共同进化，形成了互利关系。约85%的细菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，是与宿主共存的生物，而其他如梭菌和梭杆菌则有可能变为致病菌。大多数细菌物种属于厚壁菌门（革兰氏阳性）和拟杆菌门（革兰氏阴性），其余属于放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门。我们体内微生物类型（尤其是肠道内）的变化可能受到气候变化的影响。
4.2.1. 微生物组与次优温度
先前的一项研究表明，温度波动可以影响人类和其他动物微生物组的组成和功能。例如，研究表明，暴露于高温可以改变肠道微生物组组成，导致与炎症和代谢紊乱相关的细菌种群增加。此外，最近的研究结果强调了温度在塑造人体不同部位（包括皮肤、肠道和口腔）微生物群落中的关键作用。这些结果表明，无论是突然还是长期的温度波动，都可能破坏体内微生物生态系统的微妙平衡，可能影响免疫反应、新陈代谢和整体健康。随着气候变化导致更频繁和更强烈的热浪，对微生物组的研究可能有助于制定适应这些变化的人类群体策略。深入了解生物体如何通过其微生物组应对热应激，可以为在面对类似环境挑战时增强社区韧性提供信息。
这些变化可能加剧气候变化对我们健康的影响，或者使我们能够更有效地适应不断变化的环境。我们的肠道微生物在消化食物、产生必需营养素以及维持肠道健康方面发挥着关键作用。因此，我们肠道中微生物类型的变化可能会影响我们的健康。厚壁菌门与拟杆菌门的比率（F/B）通常作为健康标志物，较高的厚壁菌门水平与更好的身体健康相关。然而，关于该比率的研究结果相互矛盾，可能是由于方法学差异、对象特征以及影响微生物组组成的生活方式因素。
Risely等人观察到人类肠道微生物组的显著变化，其特征是拟杆菌和梭杆菌水平升高，乳酸菌水平降低。气候变化对微生物组和免疫健康的影响部分是由于热应激，它引发神经内分泌激活、氧化应激和肠道通透性增加。这些变化，加上微生物组失调，增加了肠道通透性和炎症。最近的研究调查了肠道微生物组与心脏病之间的潜在关系。
4.2.2. 微生物组与空气污染
2019年，Li等人从中国厦门市不同地点收集了空气微生物组，证明暴露于超细颗粒物会增加变形菌门和厚壁菌门的水平，具体取决于城市化程度。这些发现支持了环境污染物（包括超细颗粒物、PM2.5、SO2和O3）可以显著改变人类肠道微生物组组成的论点。最近的研究也提供了强有力的证据，证明微生物代谢物在影响宿主表观遗传学及其后续生理效应中的作用。例如，已证明肠道微生物组产生的短链脂肪酸在通过表观遗传修饰调节免疫细胞的分化和功能中发挥关键作用，强调了微生物代谢物与宿主免疫反应之间的复杂关系。因此，肠道微生物组对宿主对气候变暖的生理反应的影响是复杂且仍广泛争论的。需要进一步的研究来充分理解生理学与肠道微生物组对较高温度反应之间的联系。
大多数肠道微生物组研究集中在平均环境温度上升对各种动物的影响。人类肠道细胞图谱（HGCA）的生成将提供一个独特且宝贵的参考图谱，加强关于肠道健康和疾病以及气候变化影响的研究。
4.2.3. 研究气候变化引起的表观遗传和微生物组变化的方法学
研究作为气候变化反应的表观遗传修饰已成为必要，揭示了环境压力因素如何影响人类群体基因调控的分子过程。表观遗传改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性，是外部气候影响与遗传功能之间的重要联系，可能影响人类健康、疾病脆弱性和适应能力。科学家采用分子生物学、高通量测序、生物信息学和流行病学等多种技术来探索这些修饰，每种技术都提供了关于气候相关挑战如何影响人类表观基因组的重要见解。全。应用随机森林和深度学习模型整合多组学数据的综合分析框架，使研究人员能够识别出与气候诱导的表观遗传变化相关的关键生物标志物。此外，纵向队列研究设计结合重复测量，能够追踪个体在暴露于气候压力因素（如热浪、空气污染事件）前后的表观基因组和微生物组动态变化，从而揭示因果关系。这些方法对于开发针对性的公共卫生干预措施至关重要，尤其是在识别高风险人群方面。
4.3. 表观遗传学与微生物组的相互作用
表观遗传修饰与微生物组组成之间存在双向相互作用。一方面，微生物组衍生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、叶酸和维生素B族，可以作为表观遗传修饰酶的底物或抑制剂，影响宿主基因表达。例如，丁酸（一种主要的SCFA）是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，能够通过增加组蛋白乙酰化水平来调节基因表达，从而影响炎症反应和免疫稳态。另一方面，宿主的表观遗传状态可以影响肠道屏障功能、免疫反应和微生物组组成。例如，宿主DNA甲基化模式可以调节编码抗菌肽或黏液蛋白的基因表达，从而塑造肠道微生物群的生态位。因此，气候压力因素可能通过同时影响宿主表观遗传学和微生物组，形成一个恶性的正反馈循环，加剧疾病风险。
4.4. 对非传染性疾病（NCDs）的影响
心血管和呼吸系统疾病代表了气候变化对健康影响最显著的领域。例如，表观遗传时钟的加速与动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭的风险增加相关。微生物组失调通过促进炎症、氧化应激和代谢紊乱（如TMAO的产生）来促进心血管疾病。对于呼吸系统疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），表观遗传修饰（如FOXP3甲基化）和微生物组组成的变化（如气道微生物组多样性降低）共同导致免疫失调和气道炎症加剧。此外，来自“病理气候”（pathoclima）框架的证据表明，气候驱动的疾病与社会脆弱性（如贫困、缺乏医疗资源）相交织，形成共病负担，需要采取整合性的公共卫生响应。
5. 结论
本综述阐明了气候变化、表观遗传学、微生物组与健康之间的复杂相互作用。证据表明，加速的气候变化通过系统性途径（涉及环境暴露、表观遗传重编程和微生物组失调）增加心血管和呼吸系统疾病等非传染性疾病的发病率。温度每升高1°C，心血管死亡率增加4.15%，脑血管死亡率增加2.59%，尤其在65岁以上人群中。识别表观遗传和微生物组生物标志物对于早期风险分层、监测适应效果和制定针对性干预措施具有重要意义。基于“同一健康”框架的跨学科方法，整合环境监测、临床数据、多组学技术和社会决定因素，对于开发公平有效的预防和适应策略至关重要。未来的研究应优先考虑纵向和多中心设计，并采用“循环管理”模式，以促进跨学科合作和政策转化。在城市规划中，迫切需要扩大绿地空间、加速净零排放目标、改善空气质量，以减轻气候变化对健康的负担。表观遗传和微生物组指标为监测适应效果和促进健康公平提供了具体工具，有助于确保充足的财政资源、立法支持和公众教育，以培养可持续性和“同一健康”文化。
【补充材料】
以下支持信息可下载：...，表S1：表观遗传学研究中常用术语的定义；表S2：肠道微生物组研究中常用术语的定义。
【作者贡献】
概念化：F.M.和A.S.；撰写原始草稿：F.M.和A.S.；撰写、审阅和编辑：F.M.和A.S.。所有作者均已阅读并同意发表该版本。
【资金】
本研究未获得公共、商业或非营利资助机构的专项资助。
【机构审查委员会声明】
不适用。
【知情同意声明】
不适用。
【数据可用性声明】
本研究期间分析的所有数据均包含在本文中。进一步咨询可联系通讯作者。
【利益冲突声明】
作者声明无利益冲突。
【参考文献】
（此处省略详细参考文献列表，共74条。）
【全文结束】