自2025年4月美国食品药品监督管理局（FDA）宣布逐步取消对单克隆抗体疗法及其他药物要求进行动物实验，转而采用以人体为先的临床前模型以来，能够模拟原生组织结构和功能以及细胞复杂性的类器官的应用正在增加。这些体外系统为评估药物疗效和毒性提供了更符合生理学特征的平台，有潜力改善患者的临床结局。
这一监管转变背后的势头在去年10月得到了进一步印证：FDA首次批准了基于人类血管化类器官疗效数据的肿瘤学新药研究申请（IND），该数据来自Qureator开发的平台。
在癌症研究中，能够捕捉不同遗传背景、种族、年龄及其他患者特定变量的类器官生物库正在为精准医学开辟新途径。
然而，著名干细胞生物学家、被誉为“类器官之父”的Hans Clevers博士解释说，要取代依赖动物模型、已建立数十年的基础设施并非易事。
“在荷兰语中，我们称之为‘koudwatervrees’——即冷水恐惧。”Clevers在今年3月播出的《GEN聚焦类器官》主题演讲中表示，“在罗氏工作的七年里，我了解到药物开发中存在着数千种经过数十年验证的单项技术。你不能在没有提供同等证据的情况下就简单地抛弃它们。”
如今的类器官公司纷纷强调其在高保真度模拟复杂人类生物学方面的能力。与此同时，政府不断演变的监管立场正成为一个关键的催化剂，既为这些平台的广泛采用提供了验证，也注入了动力。
类器官智力
当被问及阻碍类器官发挥其最大潜力的最大障碍时，28bio首席执行官Alif Saleh强调，采纳而非技术才是主要障碍，尤其是在药物发现领域，高达95%的失败率已被视为常态。
“失败的风险已经渗透到华尔街。”Saleh说，“如果每个人都接受这种风险，那么改变的动力就很小。”他指出，要实现类器官的广泛文化转变，很可能需要监管压力或一个由类器官驱动的商业成功案例。
28bio大规模构建人类脑类器官，用于模拟神经退行性疾病中的记忆和学习改善。该平台从原代或诱导多能干细胞（iPSC）开始，在实验室中培养出编程有关键神经细胞类型（包括小胶质细胞和少突胶质细胞）的组织。这些脑类器官可预测中枢和外周神经系统的药物疗效和毒性。在癌症研究中，该模型为筛选抗体药物偶联物（ADC）的神经毒性提供了有价值的工具。
Saleh表示，类器官正“变得越来越聪明”。28bio的神经接口通过记录所谓的“类器官智力”来测量不同化合物对记忆和任务表现的影响。该平台训练脑类器官玩简单的游戏，如《吃豆人》，通过刺激来奖励成功行为（如“吃”水果）并阻止失败（如撞到鬼魂）。通过量化药物暴露后学习和表现的变化，该系统提供了体外神经功能影响的读数。
28bio并非脑类器官领域的唯一参与者。BrainStorm Therapeutics正在构建AI模型，开发脑部疾病的基因图谱，进而识别新药和临床生物标志物的有前景靶点。该公司的类器官平台同时针对罕见脑部疾病（如Rett综合征和CDKL5缺乏症）以及常见的神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）。该平台每天在其人类脑细胞模型上筛选数千种药物分子。
“最终，你的药物设计得再好也没用。”BrainStorm联合创始人兼首席科学官Maya Gosztyla博士在《GEN聚焦类器官》上表示，“当我们把AI引入平台时，我们试图采取一种以生物学为先的方法，直接在来自人类患者源的脑类器官模型上训练最丰富、最准确的数据集。”
BrainStorm是NVIDIA Inception项目的成员，该项目通过NVIDIA的计算技术生态系统指导AI初创公司。该公司的脑类器官生成单细胞测序数据，以微调通过NVIDIA的BioNeMo框架提供的基座模型，包括用于基因表达分析的Geneformer模型。
不能忽视免疫系统
“你曾在轮盘赌上为单一数字下注30亿美元吗？这就是药物发现。”Parallel Bio联合创始人兼联合首席执行官Robert DiFazio博士在谈及制药业的高失败率时如此回应，“制药业需要认识到动物实验是个问题。”
Parallel Bio试图通过开发人类淋巴结的复制品来模拟复杂的免疫系统，这些复制品显示出生物学行为，如炎症时的肿胀和生发中心的形成。这些短暂微结构对免疫反应至关重要，允许抗原激活的B细胞增殖并分化为高亲和力记忆B细胞和浆细胞。该公司旨在为自身免疫性疾病和癌症的免疫疗法提供支持。
Parallel Bio联合创始人兼联合首席执行官Juliana Hilliard博士表示，一种双类器官方法（将系统性免疫与癌症肿瘤等其他组织配对）为人类疾病提供了更具代表性的模型。该公司的类器官可以捕捉免疫抑制、检查点活性、细胞因子动态、免疫细胞浸润和肿瘤细胞杀伤因子，这些因素在其他临床前模型中往往缺失。通过高分辨率探索免疫-癌症相互作用，该平台可以支持患者分层、针对特定人群的药物设计，以及在临床试验前预测免疫肿瘤药物的疗效。
“COVID是第一次看到制药公司争相雇佣免疫学家，因为他们再也无法忽视免疫系统了。”Hilliard说。随着越来越多的证据表明类器官可以在I期临床试验前成功标记药物失败，她预见到以人体为先的药物发现是不可避免的。“最终，制药公司将无法在动物身上开发药物。”Hilliard说。
Charles River Laboratories高级研究负责人Ludovico Buti博士确认，免疫系统对于模拟复杂癌症生物学至关重要。他强调，历史上癌症类器官主要关注肿瘤的上皮成分。在重现基质和免疫成分方面仍有空白。“我们能够通过将类器官与来自同一供体（如果幸运的话）或不同供体的免疫细胞共培养来规避这一挑战，但这一直被视为一种过渡性解决方案。”Buti解释说，“我们希望常驻免疫细胞已经嵌入类器官中。这就是我们今天看到技术演变的方向。”
捕捉微环境
聚焦于癌症，MIMETAS生物学副总裁Henriette Lanz博士确认，在FDA宣布之前，患者来源的肿瘤类器官（PDO）近年来已经起飞。她解释说，荷兰Oncode Accelerator项目中的类器官平台等举措在几年前就已启动，旨在加速开发新的癌症疗法，造福所有年龄段的患者。该小组还在投资一个可供药物开发者使用的大型PDO生物库。
PDO保留了原始肿瘤组织的异质性，同时捕捉了患者间的变异性。然而，这些模型缺乏肿瘤微环境，该微环境由免疫细胞、血管和成纤维细胞等支持细胞类型组成。为了弥补这一空白，MIMETAS的OrganoPlate Graft UniFlow技术创建了血管化的共培养物，以支持具有单向灌注的免疫活性肿瘤芯片。该系统通过消除对外部泵的需求来简化操作，并支持单个设置中多达512个芯片用于大规模筛选。此外，MIMETAS还推出了一种用于毒性预测的结肠类器官管状模型，以及一种早期访问的肾脏类器官管状模型。
Emulate首席科学官Lorna Ewart博士确认，FDA 2025年4月路线图的发布标志着向“将动物作为例外而非常态”的转变。感知到的监管风险降低导致微流控器官芯片技术的使用增加，该技术可精确控制细胞微环境并模拟肿瘤生物学。她说，这些监管变化鼓励制药公司及其他领域的最终用户评估数据的决策质量，作为将其纳入常规工作流程的关键下一步，最终目标是影响患者。
“人们普遍认识到，患者越早被诊断并正确治疗，其无进展生存期或总生存期的机会就越高。”Ewart说，“关于器官芯片在癌症研究中的未来，最令我兴奋的是改善患者护理的能力。”为了模拟肿瘤生物学，Emulate的平台通过调整细胞外基质的硬度和组成以及重建必要的梯度来引入基质成分。该方法捕捉了免疫细胞募集和药物暴露等动态过程，以协助治疗候选药物的测试。
Emulate的第一代平台Zoë CM-2已被内部用于评估CAR T细胞募集，以及外部被Ellison研究所和Wyss研究所的研究人员用于模拟癌细胞外渗和巴雷特食管癌。此外，麦吉尔大学健康中心的研究人员证明，器官芯片模型可以预测癌症患者对化疗的反应。去年6月，Emulate推出了AVA Emulation System，这是一个独立式台式培养模块，可在单次运行中孵育和成像多达96个器官芯片样本。根据Emulate的新闻稿，与当前一代技术相比，该平台将耗材成本降低四倍，实验室劳动力减少一半。
尽管这些以人体为先的模型已经优于动物模型，但直接预测临床结果仍然遥不可及。Clevers断言，类器官有望成为解决药物开发中几乎所有挑战的关键方案，这个愿景必须通过全球协调才能实现。“我的梦想是，在未来10年内，我们将使这项技术成为一种商品。”他说，“一种人们只需按下按钮就能运行的技术。”
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