帕金森病(PD)是全球第二常见的神经退行性疾病，预计到2050年全球病例将增至2500万。帕金森病由大脑神经细胞损失引起，导致多巴胺产量减少，并引发肌肉控制能力下降、震颤和僵硬等典型症状。近年来，人们对帕金森病(一种脑部疾病)与肠道健康之间联系的认识日益加深。这促使研究人员将肠道微生物组作为潜在的治疗靶点进行研究。
微生物群-肠道-大脑轴是一个双向通信网络，通过各种免疫、神经和代谢途径将肠道微生物组与大脑连接起来。新兴证据表明，这些通路的失调可能在神经退行性疾病的发病和进展中起关键作用。然而，确定微生物组变化是神经退行的原因还是结果一直是一个挑战。理解肠道-大脑相互作用可能会重塑神经退行性疾病的检测、预防和治疗方法。
近年来，许多研究调查了帕金森病患者的肠道微生物组。"尽管方法、地理区域和饮食偏好存在差异，但与健康对照组相比，观察到的几种微生物变化是一致的，"根特大学医院神经科医生Arnout Bruggeman博士告诉《科技网络》。"有趣的是，在特发性快速眼动睡眠行为障碍患者中也发现了类似的模式，这是帕金森病高度特异性的前驱症状。"
帕金森病患者普遍存在肠道功能障碍，且在疾病最早期阶段就已出现。"这些发现表明，微生物组的变化可能先于运动症状的出现，"VIB-根特炎症研究中心教授Roos Vandenbroucke博士告诉《科技网络》。
该领域最大的不确定性之一是微生物组变化是驱动神经退行还是反之亦然。"自下而上"假说认为帕金森病可能起源于肠道，错误折叠的α-突触核蛋白首先在肠神经系统中聚集，然后出现在大脑中。其他理论则提出了多种病因的可能性，即人们可能经历"肠道优先"或"大脑优先"的疾病发展路径。
这些都是现有假说的一些例子，因果关系问题仍有待解决。人类微生物组的高度复杂性以及个体间的遗传和生活方式差异阻碍了研究人员确立因果关系。因此，大多数人类研究都是观察性的，或未设计用于证明因果关系。
即使未能确定因果联系，研究人员已开始探索治疗性干预帕金森病患者微生物组的方法。
粪便微生物移植的潜力
粪便微生物移植(FMT)涉及将健康捐赠者的微生物群转移到患者的肠道中，通常通过液体或胶囊制剂进行。这被认为有助于重新平衡患者肠道中的微生物群，目前已成功用于治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻。
FMT代表了一种通过诱导肠道微生物群组成长期变化来解决帕金森病胃肠道症状的有前景方法。"几项动物研究表明，FMT后运动和非运动症状均有改善，"Bruggeman表示。"然而，在迄今为止发表的六项随机临床试验中，临床结果各不相同，没有观察到一致或持续的疗效。这些研究之间的直接比较因方法学差异而受阻。"
Bruggeman及其同事进行了一项临床试验GUT-PARFECT，以测试FMT是否能为帕金森病患者带来益处。在该试验中，46名50-65岁帕金森病患者被随机分配接受健康捐赠者粪便的鼻空肠FMT，或在对照组中接受自身粪便。
鼻空肠FMT
鼻空肠FMT涉及通过一根穿过鼻子、喉咙、胃部并进入小肠中段的管子，将健康捐赠者的微生物群移植到患者的肠道中。
参与者在该程序后接受为期一年的评估，除三人外，所有参与者都完成了所有研究访问。研究人员分析了参与者运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)运动评分的变化。在FMT前基线以及FMT后3个月、6个月和12个月进行临床评估。
12个月后，健康捐赠者组的MDS-UPDRS运动评分平均提高了5.8分，而对照组提高了2.7分。改善在6-12个月期间最为明显，表明FMT可能对帕金森病患者有持久效果。健康捐赠者组的参与者还报告便秘减少。
"虽然我们的工作并未解决因果关系问题，但GUT-PARFECT研究表明，便秘的减少先于运动症状的改善。这种时间模式表明，肠道功能的恢复可能先于并可能促进随后的神经改善，"Bruggeman解释道。
该研究中一个重要的未解决问题是对照组中出现的较大且相对持久的反应，这表明需要进一步研究来确认FMT的益处。
"我们目前正在准备一项后续临床试验，在更大规模的多中心患者队列中验证我们初步研究的发现，"Vandenbroucke表示。由VIB大挑战计划资助的CUPIDGUT项目旨在通过分析试验数据和优化多中心FMT研究来完善GUT-PARFECT的发现。
"如果运动功能的有益效果得到确认，下一步关键步骤将是阐明其潜在机制，最终目标是开发更有针对性的治疗策略，"Vandenbroucke继续说道。
研究人员声称，目前正在进行广泛的机制分析，重点关注炎症过程、微生物代谢物和细胞外囊泡等潜在通路。
在FMT能更广泛地应用于临床实践之前，有几个关键问题需要解决。这些问题包括确定FMT给药的最佳方法、定义理想捐赠者的标准，以及确定哪些患者特征定义了最佳接受者。
"尽管FMT看似简单，但它涉及一系列关键的方法学和安全考虑。因此，FMT试验的设计和执行复杂、耗时，而且往往难以获得资金支持，特别是考虑到制药公司参与有限，"Vandenbroucke说。
需要开展多中心临床试验，纳入更广泛疾病阶段的患者，包括至少12个月的随访期，并整合全面的机制终点。"这些应包括详细的患者分析、肠道表型分析和深入的微生物组特征分析。这些方法对于确定最可能从FMT中受益的患者以及选择最佳捐赠者至关重要，最终改善帕金森病的治疗效果，"Bruggeman继续说道。
迈向精准微生物组疗法
广泛改变微生物组的治疗方法可能并非此项研究的最终目标。相反，通过理解肠道微生物组对帕金森病影响的机制，有可能从粗略干预转向精准治疗。
帕金森病的下一代治疗方法可能涉及饮食补充，以促进帕金森病患者体内有益细菌的生长，或使用定义明确的微生物群进行移植。或者，调节身体对肠道微生物群活动的反应可能更简单且更持久。
例如，一组研究人员确定了一种机制，表明大肠杆菌如何可能导致肠道中帕金森病相关病理。该细菌的生长导致铁和多巴胺的氧化，从而触发α-突触核蛋白的聚集，特别是在肠道炎症存在的情况下。
研究人员开发了一种基于激光诱导石墨烯的电化学传感器芯片，用于跟踪特殊肠道细胞中α-突触核蛋白聚集和多巴胺水平随时间的变化。使用传感器芯片，他们确定了饮食来源的咖啡酸可能是α-突触核蛋白聚集的潜在抑制剂。这展示了未来靶向治疗帕金森病的众多途径之一；在这种情况下，开发可能有助于重塑肠道环境的功能性食品的可能性。
"如果能够确定特定的微生物或代谢靶点，开发复杂的生物治疗微生物混合物或药理学策略将变得越来越重要，"Vandenbroucke说。"应对这些挑战代表了一个重大但可能具有变革性的步骤，将重塑帕金森病的治疗策略。"
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