帕金森病(PD)是全球第二常见的神经退行性疾病，预计到2050年全球病例将增至2500万。PD是由大脑神经细胞的丧失引起的，这会减少多巴胺的产生并导致PD的标志性症状，如肌肉控制能力下降、震颤和僵硬。近年来，人们越来越认识到PD（一种脑部疾病）与肠道健康之间的联系。这促使研究人员将肠道微生物组作为潜在的治疗靶点。
微生物群-肠道-大脑轴是一个双向通信网络，通过各种免疫、神经和代谢途径将肠道微生物组与大脑联系起来。新兴证据表明，这些途径的失调可能在神经退行性疾病的发病和进展中起关键作用。然而，确定微生物组变化是神经退行的原因还是结果一直是个挑战。了解肠道-大脑相互作用可以重塑神经退行性疾病的检测、预防和治疗方法。
近年来，许多研究调查了PD中的肠道微生物组。"尽管方法学、地理和饮食偏好的差异，与健康对照组相比，一致观察到几种微生物变化，"根特大学医院(Ghent University Hospital)的神经科医生Arnout Bruggeman博士告诉《科技网络》(Technology Networks)。"有趣的是，在特发性快速眼动睡眠行为障碍患者中也发现了类似的模式，这是一种高度特异性的PD前驱症状。"
肠道功能障碍在PD患者中很常见，且在疾病的最早阶段就已被发现。"这些发现表明微生物组变化可能先于运动症状的出现，"VIB-UGent炎症研究中心(VIB-UGent Center for Inflammation Research)的Roos Vandenbroucke教授告诉《科技网络》。
该领域剩下的最大不确定性之一是微生物组的改变是驱动神经退行还是其结果。"自下而上"的假说认为PD可能起源于肠道，错误折叠的α-突触核蛋白在进入大脑之前就在肠神经系统中聚集。其他人则概述了多种病因的可能性，人们可能经历"肠道优先"或"大脑优先"的疾病。
这些只是现有假说的一些例子，因果关系的问题仍有待解决。人类微生物组的高度复杂性，加上个体间的遗传和生活方式差异，阻碍了研究人员确定因果关系。因此，大多数人类研究都是观察性的，或者没有设计来证明因果关系。
即使没有确定因果关系，研究人员已经开始研究治疗性靶向PD患者微生物组的方法。
粪便微生物移植的潜力
粪便微生物移植(FMT)涉及将健康捐赠者的微生物群转移到患者的肠道中，通常通过液体或胶囊制剂。这被认为有助于平衡患者肠道中的微生物群，已成功用于治疗由艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection)引起的腹泻。
FMT代表了一种有希望的方法，通过诱导肠道微生物组成发生长期变化来解决PD的胃肠道症状。"几项动物研究表明，FMT后运动和非运动症状都有所改善，"Bruggeman说。"然而，在迄今为止发表的六项随机临床试验中，临床结果各不相同，没有观察到一致或持续的疗效。这些研究之间的直接比较受到方法学差异的阻碍。"
Bruggeman及其同事进行了一项名为GUT-PARFECT的临床试验，以测试FMT是否可以使PD患者受益。在该试验中，46名50-65岁的PD患者被随机分配接受鼻空肠FMT，要么使用健康捐赠者的粪便，要么在对照组中使用自己的粪便。
鼻空肠FMT
鼻空肠FMT涉及通过一根穿过鼻子、喉咙、胃并进入小肠中部的管子，将健康捐赠者的微生物群移植到患者的肠道中。
参与者在手术后接受了一年的评估，除三人外，所有参与者都完成了所有研究访问。研究人员分析了参与者运动障碍学会-统一帕金森病评定量表(Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)运动评分的变化。临床评估在基线以及FMT后3个月、6个月和12个月进行。
12个月后，健康捐赠者组的MDS-UPDRS运动评分平均改善了5.8分，而对照组改善了2.7分。改善在6至12个月期间最为明显，表明FMT可能对PD患者有持久的效果。健康捐赠者组的参与者还报告便秘减少。
"虽然我们的工作没有解决因果关系问题，但GUT-PARFECT研究显示，便秘的减少先于运动症状的改善。这种时间模式表明，肠道功能的恢复可能先于并可能促进随后的神经学改善，"Bruggeman解释道。
研究中一个重要的未解决问题是对照组中出现的较大且相对持久的反应，这表明需要进一步研究来确认FMT的益处。
"我们目前正在准备一项后续临床试验，以在更大规模的多中心患者队列中验证我们初步研究的结果，"Vandenbroucke表示。由VIB大挑战计划(Grand Challenges Program at VIB)资助的CUPIDGUT项目旨在通过分析试验数据和优化多中心FMT研究来完善GUT-PARFECT的发现。
"如果运动功能的有益效果得到证实，下一步关键步骤将是阐明潜在机制，最终目标是开发更有针对性的治疗策略，"Vandenbroucke继续说道。
研究人员声称，目前正在进行广泛的机制分析，重点关注炎症过程、微生物代谢物和细胞外囊泡等潜在途径。
在FMT能够更广泛地应用于临床实践之前，仍有几个关键问题需要解决。这些问题包括确定FMT给药的最佳方法，定义什么是理想的捐赠者，以及确定哪些患者特征定义了最佳受体。
"尽管FMT看起来很简单，但它涉及一系列关键的方法学和安全考虑。因此，FMT试验的设计和执行复杂、耗时，而且往往难以获得资金支持，特别是考虑到制药公司的参与有限，"Vandenbroucke说。
需要有多中心临床试验，包括更广泛疾病阶段的患者，纳入至少12个月的随访期，并整合全面的机制终点。"这些应包括详细的患者分析、肠道表型分析和深入的微生物组表征。这些方法对于确定最可能从FMT中受益的患者以及选择最佳捐赠者至关重要，最终改善PD的治疗效果，"Bruggeman继续说道。
迈向精准微生物组疗法
广泛改变微生物组的治疗方法可能不是这项研究的最终目标。相反，通过了解肠道微生物组对PD影响的机制，可能从粗略干预转向精准治疗。
PD的下一代方法可能涉及饮食补充，以促进PD患者有益细菌的生长，或使用定义明确的微生物群落进行移植。或者，调节身体对肠道微生物组活动的反应可能更简单且更持久。
例如，一组研究人员确定了一种机制，即大肠杆菌(Escherichia coli)可能如何导致肠道中与帕金森病相关的病理。细菌的生长导致铁的氧化，然后是多巴胺的氧化，这会触发α-突触核蛋白的聚集，特别是在肠道炎症存在的情况下。
研究人员开发了一种基于激光诱导石墨烯的电化学传感器芯片，用于跟踪特定肠道细胞中α-突触核蛋白聚集和多巴胺水平随时间的变化。使用传感器芯片，他们确定了饮食来源的咖啡酸可能是α-突触核蛋白聚集的潜在抑制剂。这展示了未来靶向治疗可能采取的众多途径之一来治疗PD；在这种情况下，开发可能有助于重塑肠道环境的功能性食品的可能性。
"开发复杂的生物治疗微生物鸡尾酒或药理学策略将变得越来越重要，特别是如果能够确定特定的微生物或代谢靶点，"Vandenbroucke说。"应对这些挑战代表了一个重大但可能具有变革性的步骤，朝着重塑PD的治疗策略迈进。"
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