美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员发现了一种新型、高效的阿片类药物，该药物显示出作为疼痛治疗和阿片类药物使用障碍疗法的潜力。在《自然》杂志上发表的一项研究中，研究团队在实验室动物身上观察了这种新药的效果。他们发现，该药物具有强大的镇痛效果，且不会引起呼吸抑制、耐受性或其他可能在人身上导致成瘾的指标。
“阿片类镇痛药对医疗用途至关重要，但可能导致成瘾和过量服用，”NIH国家药物滥用研究所（NIDA）所长诺拉·D·沃尔科夫医学博士说。“开发一种高效且没有这些缺点的止痛药，将带来巨大的公共卫生效益。”
研究团队研究了一类被低估的合成阿片类化合物——硝氮烯类的制剂。硝氮烯类能选择性地结合μ型阿片受体，这是阿片类药物在大脑和周围神经系统中的主要靶点。然而，由于效力过强，硝氮烯类在20世纪50年代被搁置。科研团队重新审视了这类化合物，重点是利用其对μ型阿片受体的选择性，并设计出具有更安全药理学特性的新型硝氮烯类药物。
“我们的目标是研究这些药物的特征，即药理学，”资深作者、NIDA研究员迈克尔·米凯利德斯博士说。“我们想降低其效力，并创造一种潜在的治疗药物。我们的发现超出了预期。”
研究团队最初专注于一种名为FNZ的化学配方，该配方可用于大鼠，并用放射性同位素标记，以便进行正电子发射断层扫描（PET）。PET成像能够实时追踪药物在大鼠脑内的分布。研究团队发现，FNZ仅短暂进入大脑，大约持续5到10分钟。然而，镇痛效果至少持续了两个小时。已知硝氮烯类会产生活性代谢产物，即副产物，研究团队调查了是否有一种FNZ代谢产物导致了这种持续效应。调查发现了DFNZ，另一种阿片类药物，因其在μ型阿片受体上极高的效力而被称为“超级激动剂”。
虽然FNZ存在严重风险，包括呼吸抑制和高成瘾可能性，但DFNZ似乎能避开这些风险。在临床前治疗剂量下，DFNZ能适度且持续地增加大脑中的氧气，而非抑制呼吸。重复给药不会导致耐受性、药物依赖或明显的戒断效应。在14种典型的阿片类戒断症状中，研究人员仅在处理接受DFNZ治疗的大鼠时观察到了易怒性，表现为发出叫声。
为了测试药物的奖赏效应（这是成瘾潜力的重要组成部分），研究团队研究了其对经过训练、会按压杠杆以获得止痛药剂量的大鼠的影响。他们发现，动物会主动自我给药DFNZ，表明它确实会产生一定的奖赏效应。然而，当药物被替换为生理盐水时，动物停止了寻求药物的行为。这种即时的行为变化与研究人员在海洛因、吗啡和芬太尼等其他阿片类药物中观察到的情况形成对比。在那些情况下，动物即使在药物被移除后，通常也会持续寻求药物。
进一步的研究揭示了可能的神经化学解释。虽然DFNZ能增加大脑奖赏回路中缓慢释放的多巴胺，但它不会触发与形成强烈药物-线索关联相关的快速多巴胺爆发，而这种关联是导致成瘾中渴望和复发的条件性反应。
“DFNZ具有阿片类药物前所未有的药理学特性，”米凯利德斯说。“它是一种高效能的镇痛药，但在某些情况下，它类似于部分激动剂，即能以较低效力激活受体的药物，科学家认为这是安全所需的。它能够在治疗剂量下不产生呼吸抑制，这一点非常重要。”
研究团队的发现挑战了普遍认为高效μ型阿片受体药物不适合开发为安全镇痛药的观点。事实上，该论文的作者认为，DFNZ应被探索用于治疗阿片类药物使用障碍，并且可能优于目前使用的阿片类激动剂药物，后者存在导致呼吸抑制的相关风险。
研究团队将进行额外的临床前研究，以支持申请监管批准，进行DFNZ的人体研究。他们认为，多个患者群体可能受益于DFNZ，包括手术患者以及患有癌症相关疼痛或慢性疼痛的患者，他们对有效疼痛治疗的需求尤其高。
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