免疫学与癌症研究所药物发现部门主任安妮·马里尼耶化学教授与该所首席执行官兼细胞内信号传导研究部门主任马克·特里安医学教授。图片来源：IRIC
蒙特利尔大学及其免疫学与癌症研究所的研究人员已启动针对实体瘤的小分子疗法I期临床试验。该分子可抑制RAF蛋白，该蛋白是促肿瘤Ras-MAPK信号通路的一部分。
这项进展源于化学教授安妮·马里尼耶（IRIC药物发现部门主任）与医学教授马克·特里安（IRIC首席执行官兼细胞内信号传导研究部门主任）研究团队的合作。
我们邀请两位科学家回顾这项始于果蝇研究、历时二十余年的漫长工作历程。
该研究的理论基础是什么？
特里安：该项目源于我们在2000年代末期在黑腹果蝇中的发现。当时，我们阐明了RAF癌基因的激活机制，该机制基于二聚化——即两个RAF蛋白形成配对的过程。
这一突破自然引导我们考虑开发能够阻断该过程的抑制剂。然而，这种方法比预期复杂得多，成为过去15年中的主要挑战。
哪些里程碑推动了I期临床试验的启动？
特里安：多种资金来源对项目启动至关重要。初始阶段开发出能够简单可靠地监测细胞中RAF二聚化的生物传感器，从而为识别抑制该二聚化的化合物建立了概念验证。
随后，从2012年至2017年，我们团队与制药合作伙伴及IRIC药物发现部门建立了为期五年的战略合作。该合作产生了一种能在一定限制条件下阻断RAF激活的初始分子。2017年至2020年期间，我们开发出更稳定、更多样化的新分子系列，具有成为先导化合物的真实潜力——即其优化可导向新药的化合物。我们还首次证明这些分子在小鼠体内有效。若无加拿大癌症协会（SCC）和慈善捐款的支持，这些里程碑将无法实现。
2020年，得益于IRICoR，我们确定了新的工业合作伙伴——法国生物制药公司伊普森，并与其签订为期两年的合作伙伴关系，旨在优化化合物系列以生成临床候选药物。该合作调动了药物发现部门化学家（由皮埃尔·博耶领导）与我实验室生物学家（由雨果·拉沃伊领导）的联合努力。合作结束时，选定了一种候选分子，促使2023年初与伊普森签署许可协议。
最终，得益于2023-2024年与伊普森开展的临床前研究，该公司获得美国食品药品监督管理局（FDA）授权，启动针对实体瘤患者的I期临床试验。该试验于2025年3月在美国一家医院启动，即将扩展至美国和欧洲其他试验点。
安妮·马里尼耶团队如何为IRIC药物发现部门做出贡献？
特里安：他们的参与至关重要。将生物学假设转化为治疗性化学实体需要药物化学专业知识：设计、合成和优化分子是只有经验丰富的化学家才能掌握的技能。
药物发现部门中计算化学子团队的存在同样关键，他们通过对接技术、分子动力学实验和机器学习支持分子设计（即计算机辅助药物设计，CADD），指导化学家并加速分子优化。
该分子的真实潜力在哪个开发阶段被确认？
马里尼耶：在药物发现中，合成的分子需按照称为"评估树"的精确生物测试序列进行测试和表征。优秀候选分子通过满足预定义的活性和特性标准而进入下一阶段。
在我们的药物化学团队中，当分子满足大部分这些标准，特别是其效价和药代动力学特性允许其在可接受剂量下进行疗效模型评估时，我们开始相信其潜力。正是这种体内疗效研究确认了分子是否具有真正的治疗潜力。
就我们的候选分子而言，首次证明肿瘤生长抑制的疗效研究在其初始合成七个月后进行。此时团队开始萌生真正希望。
开发和优化此类分子需要多少工作量？
特里安：药物开发是一项庞大且长期的工程，依赖于多个具备互补专业知识的团队协作。除基础研究的关键阶段外，药物发现的早期阶段还包括寻找生物活性化合物，通常涉及5至6名化学家和生物学家的小型团队。
就RAF项目而言，初始阶段合成了900多种新分子并进行生物评估，才确定候选分子的化学家族。下一步是优化该系列，设计并识别满足所有药物标准（包括体内证明的治疗功效）的候选分子，这又需要研究950多种新分子。
这项艰巨任务涉及20多名研究人员、研究助理、知识产权专家、外部科学服务公司员工及其他人员的共同努力。
您对该治疗分子的短期期望是什么？
特里安：我最深切的愿望是这种分子有朝一日能拯救生命。IRIC的根本使命是在抗癌斗争中产生切实影响。如果正在进行的临床试验得到确证并促成有效药物上市，该药物将被处方用于改善患者预期寿命和生活质量，届时我们将自豪地宣告使命达成！除临床影响外，此类成功还将为IRIC和蒙特利尔大学带来显著的机构效益，包括知名度和财务回报。
总体而言，您如何看待迄今取得的进展？
马里尼耶：我希望蒙特利尔大学的学术界充分认识这一学术成就——在资金极其有限（远低于制药行业预算）的条件下完成。我希望我们的社区为蒙特利尔大学研究人员开展的基础研究深度以及校园内发展的转化研究质量感到自豪。
特里安：我对未来充满信心，但也保持现实态度。药物开发如同极限运动：这是一段漫长、不可预测且充满障碍的旅程。沿途的每个障碍都必须以严谨和韧性克服。我深信，终有一天，凭借科学、参与者的智慧和团队合作的力量，我们将冲过终点线。而在道路尽头，一款真正的抗癌药物将改变患者的生活。
由蒙特利尔大学提供
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