老年人认知功能障碍、TYG指数与抑郁症的关联：基于2011-2014年NHANES数据库的研究

Association Between Cognitive Dysfunction, TYG Index, and Depression in Older Adults: Based on the NHANES Database, 2011–2014 - Guo - 2025 - Brain and Behavior - Wiley Online Library

摘要

背景

老年人群中认知障碍、甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数与抑郁症之间的关系尚不明确。本研究旨在探索老年人认知障碍、TyG指数与抑郁风险之间的关联，为制定针对性预防策略提供依据。

方法

本横断面研究利用了2011年至2014年国家健康与营养检查调查(NHANES)的数据。抑郁症状通过患者健康问卷-9(PHQ-9)进行评估。认知障碍被定义为三个认知测试的最低四分位数：阿尔茨海默病注册联盟(CERAD)测试（用于学习和记忆）、动物流畅性测试（用于执行功能）和数字符号替换测试(DSST)（用于注意力和处理速度）。TyG指数计算为ln[甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2]，参与者根据TyG指数分为四分位数。采用多变量逻辑回归模型来研究老年人认知障碍、TyG指数与抑郁之间的关系。

结果

本研究共纳入2042名老年参与者（年龄≥60岁），其中312名(15.3%)被诊断为抑郁。在美国老年人中，认知障碍和较高的TyG指数均与抑郁症状显著相关。与认知功能正常者相比，认知障碍者的抑郁风险高出2.64倍（95%置信区间[CI]：1.33-5.23）。与最低TyG四分位数组相比，最高TyG四分位数组的多变量调整后比值比(OR)为1.61（95% CI：1.10-2.35）。在不同性别、年龄组和基线合并症中观察到类似结果。

结论

研究结果表明，较高的TyG指数和认知障碍（包括学习和记忆、执行功能以及注意力/处理速度方面的缺陷）与老年人抑郁症状的可能性更大相关。

缩略语

AA 副学士学位 APOE-e4 载脂蛋白E ε4等位基因 BDNF 脑源性神经营养因子 BMI 体重指数 CDC 疾病控制与预防中心 CERAD 阿尔茨海默病注册联盟 CI 置信区间 DSM-V 精神障碍诊断与统计手册第五版 DSST 数字符号替换测试 GED 普通教育发展 IL-6 白细胞介素-6 MAR 随机缺失 MCI 轻度认知障碍 MICE 链式方程多重插补 NHANES 国家健康与营养检查调查 OR 比值比 PHQ-9 患者健康问卷-9 SD 标准差 TGF-β1 转化生长因子Beta 1 TNF-α 肿瘤坏死因子α TyG 甘油三酯-葡萄糖

1 引言

抑郁是一种常见的情绪障碍，其特征是持续的悲伤、绝望和无价值感，以及对先前愉快活动缺乏兴趣。这些症状显著损害社会和心理功能，并降低生活质量（Thapar等，2022）。抑郁是精神健康相关疾病和全球残疾负担的主要贡献因素（GBD 2019疾病和伤害合作者，2020）。根据世界卫生组织(WHO)的数据，2019年全球约有2.8亿人受抑郁症影响，预计到2025年这一数字将上升至3.5亿（WHO，2023）。在60岁及以上人群中，抑郁症的患病率在10%至20%之间，且这一趋势正在上升（Monroe和Harkness，2022；Sjöberg等，2017；Zhao等，2024）。荟萃分析已确定老年人抑郁的几个风险因素，包括女性性别、60岁以上年龄、失眠、低教育背景、吸烟、身体疾病如糖尿病、高血压、心脏病、中风、头部损伤、睡眠质量差以及认知障碍（Nguyen等，2024）。

认知功能，包括学习、注意力、记忆和决策，对维持健康老年人的生活质量至关重要（Dumas，2017）。研究表明，抑郁，特别是在老年人中，通常与认知障碍相关，尤其是记忆衰退（Morimoto等，2015）。因此，我们关注探索老年人认知障碍与抑郁之间的关系。先前研究表明，轻度认知障碍(MCI)患者更可能发展为抑郁（Ma，2020）。此外，同时患有MCI和抑郁的患者通常表现出较慢的处理速度以及执行功能、灵活性和言语流畅性方面的障碍（Ma，2020）。这些发现表明老年人认知障碍与抑郁之间可能存在联系。认知障碍与抑郁之间的双向关系可能共享共同的生物学机制，包括血管疾病、糖皮质激素类固醇水平变化、海马萎缩、淀粉样β斑块沉积增加、炎症变化以及神经营养因子缺陷（Byers和Yaffe，2011）。

糖尿病和抑郁在长期内存在重要的双向联系，一种疾病会使另一种疾病的风险加倍（Krupa等，2024）。此外，作为2型糖尿病、高血压和心血管疾病关键特征的胰岛素抵抗，已在观察性研究中与抑郁相关联（Fernandes等，2022；Chatterjee等，2016，Abeysekera等，2024），特别是通过测量甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数，这是一种评估胰岛素抵抗的新标记物。尽管有这一前提，TYG与抑郁之间的关联尚未得到充分研究，因此仍有争议（Behnoush等，2024；Shi等，2021）。其他因素如性别差异可能影响这种关联（Behnoush等，2024）。一项荟萃分析显示，高TyG指数与抑郁相关，TyG指数每增加1个单位，重度抑郁症(MDD)的比值比显著增加75.0%（比值比[OR] 1.750，95%置信区间[CI] 1.284-2.384，p < 0.001）（Behnoush等，2024）。尽管TyG指数已与包括心血管疾病和痴呆在内的各种健康问题相关联（Liu等，2020），但其与老年人抑郁的关系仍不清楚。

最近的荟萃分析一致表明TyG指数作为评估心脏代谢风险的综合标记物具有临床效用（Nayak等，2024）。具体而言，升高的TyG水平与心力衰竭风险增加（HR = 1.21，95% CI：1.12-1.30）、心房颤动（SMD = 1.22，95% CI：0.57-1.87）、2型糖尿病（RR = 3.53，95% CI：2.74-4.54）、阻塞性睡眠呼吸暂停（SMD = 0.86，95% CI：0.57-1.15）、外周动脉疾病、慢性肾病（RR = 1.46，95% CI：1.32-1.63）、痴呆（OR = 1.14，95% CI：1.12-1.16）和缺血性中风（OR = 1.37，95% CI：1.22-1.54）显著相关（Nayak等，2024）。这些发现突显了TyG指数作为不仅评估胰岛素抵抗而且评估多种心脏代谢疾病的系统性代谢标记物的潜力，强化了其在综合临床风险分层和预防干预中的价值。

基于此，我们假设认知障碍和TyG指数与老年人抑郁相关。较高的TyG指数和认知障碍（包括整体认知、学习和记忆、执行功能、注意力和处理速度）可能表明严重抑郁症状的风险更高。本研究将分析来自大规模、全国代表性的国家健康与营养检查调查(NHANES)数据库的数据，量化老年人认知障碍、TyG指数与抑郁之间的关系，旨在制定预防策略以改善这一人群的生活质量。

2 方法

2.1 研究人群

NHANES旨在评估美国成人和儿童的健康和营养状况。它使用多阶段抽样方法，结合问卷、身体检查和实验室测试，以获得全国代表性样本。NHANES研究由国家卫生统计中心的研究伦理审查委员会审查，批准在完整提案审查之间每半年获得一次。已获得所有参与者的知情同意。

本研究采用横断面设计，通过标准化访谈、身体检查和生物标本测试收集信息。纳入了来自两个NHANES周期（2011-2014）的参与者，排除了60岁以下的个体。共有2042名参与者完成了患者健康问卷-9(PHQ-9)以评估抑郁症状和认知功能测试，包括阿尔茨海默病注册联盟(CERAD)的单词学习和回忆模块、动物流畅性测试和数字符号替换测试(DSST)。详细信息见图1。缺失信息使用多项式回归和逻辑回归进行插补。缺失协变量数据（约6.7%）通过链式方程的多重插补(MICE)处理，该方法假设随机缺失(MAR)机制。使用预测均值匹配生成20个插补数据集用于连续变量，使用逻辑回归用于分类变量。比较完整病例分析（仅具有完整数据的参与者）和多重插补数据集结果的敏感性分析显示无显著差异或偏差，表明研究结果对不同缺失数据方法具有稳健性。

2.2 数据测量

2.2.1 结局确定：抑郁症状

抑郁症状使用PHQ-9评估，这是一种基于《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)-V标准的有效测量工具。PHQ-9将九个项目从"0"（完全不）到"3"（几乎每天）评分。总分范围从0到27，代表抑郁症状的严重程度。PHQ-9得分≥10被定义为抑郁症状，敏感性为88%，特异性为88%（Costantini等，2021；Levis等，2019）。参与者被分为无抑郁症状（PHQ-9得分<10）和抑郁症状（PHQ-9得分≥10）。

2.2.2 暴露测量：认知功能

只有60岁及以上的个体参加了调查。认知功能在四个维度上进行评估。CERAD单词学习测试评估学习新语言信息的能力，包括即时和延迟回忆。动物流畅性测试评估执行功能中的分类言语流畅性。DSST评估处理速度、持续注意力和工作记忆。认知障碍基于四个认知维度的表现定义。得分在最低四分位数（底部25%）的参与者被赋予1分，表示障碍，而较高四分位数的参与者被赋予0分，表示认知功能正常（Chen等，2017）。

2.2.2.1 TyG指数评估

TyG指数计算为TyG指数= Ln[空腹甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2]。甘油三酯和空腹血糖使用Roche Modular P和Roche Cobas 6000分析仪上的酶法测量。空腹血糖使用Roche/Hitachi Cobas C 501分析仪上的己糖激酶介导反应测量。

2.2.3 协变量评估

协变量包括性别、年龄、种族、教育水平、体重指数(BMI)、酒精消费、吸烟、高血压、糖尿病、睡眠困难和心血管疾病。种族类别为墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人或其他（包括多种族）。教育水平分为九年级以下、9-11年级、高中毕业/普通教育发展(GED)、一些大学或副学士(AA)学位以及大学毕业生或以上。BMI类别为<25、25-30和>30 kg m−2。酒精消费定义为每年饮酒超过12次。吸烟定义为一生中至少吸过100支香烟。高血压、糖尿病和心血管疾病（哮喘、充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心脏病发作和中风）通过自我报告的医生诊断确定。睡眠困难定义为由健康专业人员诊断的自我报告的睡眠问题。

2.3 统计分析

使用R 4.3.0版本（2023-04-21）以及Storm统计平台进行数据处理和分析。考虑到NHANES复杂的抽样设计，所有分析中都包括样本权重、聚类和分层（Wu等，2023）。参与者根据PHQ-9得分分为两组：无抑郁症状（PHQ-9得分<10）和抑郁症状（PHQ-9得分≥10）。

连续变量总结为均值和标准差(SD)，而分类变量表示为频率和百分比。使用单向方差分析(ANOVA)比较连续变量，使用皮尔逊卡方检验比较分类变量，以比较有无抑郁症状组之间的基线特征。开发多变量逻辑回归模型以评估认知功能、TyG指数与抑郁症状之间的关系，包括三个模型以控制混杂因素。模型1未调整；模型2调整了年龄、种族、性别、教育和BMI；模型3进一步调整了吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、睡眠障碍和心血管疾病。对缺失协变量数据使用多重插补。按性别、种族、教育、BMI、高血压和糖尿病进行分层分析。p值<0.05被认为具有统计学意义。

2.4 伦理批准和参与同意

NHANES方案获得了国家卫生统计中心、疾病控制和预防中心(CDC)机构审查委员会的批准。在参与研究前从每位参与者获得书面知情同意。

3 结果

3.1 基线特征

本研究包括2042名参与者，其中312名有抑郁症状，1730名无抑郁症状（表1）。与无抑郁症状者相比，有抑郁症状的参与者具有更高的TyG指数值；女性比例更高；BMI>30 kg m−2的个体比例更大；以及高血压、糖尿病、睡眠障碍和心血管疾病的发病率更高（p < 0.05）。此外，有抑郁症状者在整体认知功能、CERAD测试、动物流畅性测试和DSST方面的得分较低（p < 0.05）。

3.2 认知障碍水平和TyG与抑郁症状风险的关联

如表2所示，认知障碍（整体认知功能评分、CERAD测试、动物流畅性测试和DSST）和TyG指数与抑郁症状风险呈正相关（模型1）。在调整协变量后（模型2和3），认知障碍与抑郁症状之间的关联变得更强。在最终模型（模型3）中，与无抑郁症状的参与者相比，有抑郁症状的比值比(OR)为2.64（1.33，5.23），其他最终OR值分别为2.16（1.29，3.63）、2.30（1.41，3.73）和2.12（1.26，3.54）。当TyG指数作为连续变量处理时，最终模型3显示与无抑郁症状相比，抑郁症状的OR为1.68（1.17，2.42）。当TyG指数分类时，与最低TyG四分位数组相比，最高TyG四分位数组的调整后OR为1.61（1.10，2.35）。广义加性模型进一步证明了TyG指数与抑郁症状之间的线性关系。

3.3 分层分析和敏感性分析

进行了分层分析以评估认知障碍与抑郁症状之间关联的稳健性。在调整后的模型2中，分层分析结果表明，在各亚组中，认知障碍、TyG与抑郁症状之间存在一致的关联，未观察到显著的交互作用。敏感性分析也支持研究结果的稳健性。

4 讨论

本研究基于NHANES的全国代表性横断面数据，调查了老年人认知障碍、TyG指数与抑郁症状之间的关联。主要发现表明，认知障碍和较高的TyG指数水平与老年人抑郁症状显著相关。这些结果在各种分层和敏感性分析中保持一致，表明较高的TyG指数可能是评估抑郁风险的有效指标。据我们所知，这是第一项关注老年人认知功能、TyG指数与抑郁之间联系的研究。

认知障碍与抑郁症状之间的正相关与先前研究一致。大量基于人群的研究揭示了晚年抑郁与认知下降之间的复杂相互作用，轻度认知障碍(MCI)和痴呆等状况与抑郁风险增加密切相关。事实上，一些研究者认为认知表现不佳可能表明早期痴呆。我们的研究发现，认知障碍老年人的抑郁风险显著更高（OR = 2.64，95% CI：1.33-5.23），与先前发现一致。最近的荟萃分析证据进一步支持这一联系，显示认知下降个体的TyG指数水平显著高于认知正常的个体，TyG每增加1个单位，认知下降的几率增加2.86倍（95% CI：1.49-5.50）。此外，单独的荟萃分析证实，较高的TyG指数也与抑郁和自杀意念风险增加相关，强化了TyG作为老年人认知和情感功能障碍潜在标记物的临床相关性。

胰岛素抵抗不仅被越来越多地认为是代谢综合征和心血管疾病的核心组成部分，也是认知障碍和抑郁的关键促成因素。几种生物学机制可能支持这些关联。首先，胰岛素抵抗促进神经炎症，其特征是慢性低度炎症反应，升高促炎细胞因子（如白细胞介素-6[IL-6]和肿瘤坏死因子α[TNF-α]），损害神经可塑性并增加神经元脆弱性。其次，胰岛素抵抗与脑血管功能障碍相关，可能导致微血管不足、脑灌注不足，进而损害认知功能和情绪调节。最后，中枢神经系统内的胰岛素信号传导具有神经保护作用，由于胰岛素抵抗而破坏这些胰岛素信号传导通路可能对神经可塑性产生负面影响，特别是在海马和前额叶皮层区域，从而加剧认知下降并增加抑郁易感性。

认知障碍与抑郁症状之间的关联涵盖了复杂的生物学、心理学和社会学因素。这些因素共同解释了为什么认知障碍是老年人抑郁的重要风险因素。首先，认知障碍可能直接影响大脑结构和功能，特别是前额叶皮层和海马等与情绪调节密切相关的区域。这些区域的损伤或功能下降可能导致情绪调节机制失衡，增加抑郁风险。认知障碍也与神经递质变化相关，如多巴胺和血清素失衡，可能促进抑郁症状。此外，社会和心理因素不容忽视。认知障碍的老年人可能因症状而感到社会孤立或功能受损，加剧抑郁风险。抑郁与认知障碍之间的联系也受到各种神经生物学因素的影响，如载脂蛋白E epsilon 4等位基因(APOE-e4)等遗传因素与AD和抑郁风险相关，以及脑源性神经营养因子(BDNF)和转化生长因子-β1(TGF-β1)在病理生理过程中的作用。炎症也起着核心作用：最近的发现表明，慢性低度炎症和代谢功能障碍可能共同影响情绪和认知。特别是，最近一项研究表明，TyG指数——胰岛素抵抗的替代指标——与抑郁症状和升高的VEGF水平相关，尤其是在老年女性中。这种性别特异性炎症特征表明，包括VEGF、MCP-1和CRP等标记物的代谢-炎症通路可能构成了TyG-抑郁联系的基础，强调了在晚年抑郁研究中需要基于性别分层和生物标记物的方法。因此，在老年人中早期进行认知功能评估以检测潜在的认知障碍对预防和治疗抑郁至关重要。

TyG指数反映胰岛素抵抗，与包括心血管疾病、代谢综合征和抑郁在内的各种健康问题相关。胰岛素抵抗可能导致大脑中的炎症和氧化应激增加，这与抑郁症的发展直接相关。高TyG指数可能不仅表示胰岛素抵抗，还表示其他健康状况的负担，这些可能通过生理和心理途径共同触发抑郁症状。

研究结果具有重要的临床意义。首先，老年人群中的常规认知评估可以帮助识别抑郁症状风险较高的人，从而实现及时的预防干预。早期识别认知障碍使医疗保健提供者能够启动有针对性的心理健康支持和认知干预，可能减轻抑郁症状的进展。其次，将TyG指数作为胰岛素抵抗的简单、经济有效的标记物纳入常规临床筛查协议，可能帮助临床医生识别因代谢紊乱而抑郁风险增加的老年人。通过早期识别升高的TyG指数水平，医疗保健提供者可以推荐适当的改变生活方式的措施（如饮食改变、体育活动）或旨在改善胰岛素敏感性和可能减少抑郁症状的医疗治疗。总的来说，研究结果表明，将认知功能测试和TyG指数测量整合到常规临床实践中，可以提高抑郁筛查的准确性，为综合老年评估提供信息，并最终改善老年人群的心理健康结果。

4.1 优势和局限性

本研究有几个优势。首先，它关注老年人认知功能、TyG指数与抑郁之间的关系。其次，它使用复杂的多阶段概率抽样设计选择NHANES数据，代表非机构化的平民人口，确保在将结果推广到整个美国非机构化人口时具有高质量和可靠的数据。第三，该研究控制了许多混杂因素，包括社会人口学特征、高血压、糖尿病、睡眠障碍和其他合并症，使用三个模型验证了研究结果的一致性。第四，认知障碍评分来自三个认知测试（CERAD、动物流畅性和DSST）的总和，客观地说明了与老年人抑郁的相关联系。这些发现对预防老年人抑郁具有额外的公共卫生意义。

本研究也有一些局限性。首先，由于横断面设计，研究结果无法推断老年人认知障碍、TyG指数与抑郁症状之间的因果关系。需要前瞻性队列或干预研究来明确测试因果关系，并进一步阐明这些关联的时间顺序和潜在生物学机制。其次，由于数据库限制，结果主要适用于美国人口，这些发现可能不能直接推广到其他种族群体和地区。鉴于文化、社会经济和医疗保健背景的差异，研究结果推广到其他人群的能力可能有限。未来研究应在不同种族和国际人群中验证这些发现，以更好地了解背景因素如何影响这些关联。第三，使用PHQ-9诊断抑郁，这是一种自我报告评估，没有临床确认。尽管这种方法在临床和流行病学研究中广泛使用，并且已被验证具有高敏感性和特异性，但作为自我报告测量，它可能受到回忆和社会期望偏见的影响。未来研究应结合临床医生确认的诊断评估与自我报告，以加强研究结果的可靠性。第四，由于NHANES数据库对抗抑郁药物使用的限制，研究无法考虑抗抑郁药对认知功能、代谢指数和抑郁症状的潜在混杂效应。未来研究应系统收集药物使用数据，以更好地控制这些潜在的混杂因素。第五，NHANES中的身体活动数据是自我报告的，容易受到回忆偏见和社会期望偏见的影响。因此，身体活动未被包括在最终分析中作为协变量。未来研究应纳入身体活动的客观测量，以最小化偏见并提高研究结果的可靠性。最后，NHANES数据库不包括痴呆的直接诊断。尽管通过几项标准化测试评估了认知功能，但没有特定变量来识别患有痴呆的参与者。因此，无法从分析中排除痴呆相关抑郁症状的人。

5 结论

研究表明，在调整协变量后，较高的TyG指数水平和认知障碍（包括学习和记忆、执行功能、注意力和处理速度）与抑郁呈正相关。这些发现表明，TyG指数和认知障碍可能是抑郁发展的独立次要预测因子。

作者贡献

郭清华：概念化、调查、资金获取、原始草稿撰写、验证、方法学、软件、数据管理、资源、监督、项目管理、正式分析、可视化、审阅和编辑。陈超：概念化、方法学。郭立波：概念化。王勇：概念化。尚秀丽：概念化、方法学。

伦理声明

本研究分析了从国家健康与营养检查调查公共数据库下载的去识别信息。国家卫生统计中心伦理审查委员会授予了伦理批准。所有方法均按照相关指南和法规（赫尔辛基宣言）进行。所有个体在参与研究前提供书面知情同意。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

【全文结束】